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据中山大学精准医学科学中心报道，近期，中山大学在精准医学领域取得了一系列重大突破性进展，相关成果陆续发表在国际权威期刊，包括《自然》,《新英格兰医学杂志》，《柳叶刀》，《自然-遗传》，《自然通讯》，《分子癌症》和《过敏与临床免疫学杂志》，《放射学》等国际相关领域的顶级期刊，研究成果得到了国际同行专家的广泛认可和关注。 以下是其中的8项研究： 1.肿瘤防治中心马骏教授团队和孙颖教授团队《新英格兰医学杂志》：在同期放化疗的基础上增加GP诱导化疗，结果可以将3年无瘤生存从76.5%提高到85.3%。同时总生存率也从90.3%提高到94.6%。并且GP诱导化疗方案相对安全，超过95%的病人可以顺利完成3程诱导化疗。 2.肿瘤防治中心林东昕院士、徐瑞华教授、郑健教授团队在《自然-通讯》：揭示吸烟致癌机制。 3.中山医学院项鹏教授团队《自然》杂志：建立人类自闭症灵长类动物模型； 4.肿瘤防治中心马骏教授团队在《柳叶刀》（Lancet，IF=53）杂志发表鼻咽癌专题文章，这是Lancet自1823年创刊以来首次由中国内陆学者牵头完成的专题研讨！ 5. 肿瘤防治中心徐瑞华团队《分子癌症》杂志：揭示促进结直肠癌肿瘤进展的分子机制； 6. 肿瘤防治中心孙颖教授团队《放射学》杂志：首次利用人工智能实现全期别鼻咽癌精准放射治疗靶区自动勾画； 7. 肿瘤防治中心曾益新院士团队《自然-遗传》：揭示鼻咽癌EB病毒高危亚型； 8. 生科院崔隽和附属第一医院李春炜团队合作《过敏与临床免疫学杂志》：揭示NLRP3炎症小体在鼻病毒诱导气道黏膜重塑中的功能和机制。 以下是这8项研究的详细内容报道： 1.肿瘤防治中心马骏教授团队和孙颖教授团队研究成果荣获Best of ASCO并同步在《新英格兰医学杂志》期刊发表 随着诊断和放疗技术的改进，鼻咽癌患者的局部区域控制率显著提高，远处转移已经成为局部区域晚期患者的主要失败原因，占总死亡原因的70%.目前局部区域晚期鼻咽癌的主要治疗方法是同期放化疗。 2019年5月31日，美国临床肿瘤学会（ASCO）正式开幕。来自中山大学肿瘤防治中心的马骏教授携鼻咽癌相关研究登陆ASCO讲台，口头报告了一项关于吉西他滨+顺铂诱导化疗联合同步放化疗对比单纯通步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的多中心、随机对照、III期临床研究结果，研究成果在ASCO大会公布的同时，《新英格兰医学杂志》（The NewEngland Journal of Medicine）（最新影响因子：71）同步在线发表。这是首位在NEJM同步在线发表研究的中国大陆学者，研究成果荣获Best of ASCO。 该项临床试验在全国12家中心一共招募了480例患者。研究的结果表明，在同期放化疗的基础上增加GP诱导化疗，结果可以将3年无瘤生存从76.5%提高到85.3%。同时总生存率也从90.3%提高到94.6%。并且GP诱导化疗方案相对安全，超过95%的病人可以顺利完成3程诱导化疗。虽然增加了一些急性毒性反应比如中性粒细胞下降、血小板下降，但是这些毒性反应在临床上比较容易处理，而且该方案也没有明显增加病人的远期毒性反应。 2.肿瘤防治中心林东昕院士、徐瑞华教授、郑健教授团队在《自然-通讯》揭示吸烟致癌机制 胰腺癌，主要是胰腺导管腺癌（PDAC），是一种致命的恶性肿瘤，5年生存率通常<5％。作为PDAC已确立的环境风险因素之一，吸烟可加速慢性胰腺炎并引发胰腺癌发生。吸烟者的PDAC风险通常比非吸烟者高出两到三倍，风险随着接触的程度和时间而增加。 但是，潜在的机制尚未阐明。吸烟可导致microRNA（miRNA）编码基因的异常表达。由于miRNA广泛参与mRNA和蛋白质合成的时空调节，它们的异常表达可能导致某些疾病，包括恶性肿瘤的发生和发展。在细胞中，miRNA最初被转录为初级miRNA（pri-miRNA），然后由含有RNase III酶RNASEN（Drosha）和DiGeorge关键区域8（DGCR8）的复合物切割成发夹结构的前体miRNA（pre-miRNA）。处理pre-miRNA以形成实际执行功能的成熟miRNA（通常22-25个核苷酸）。尽管这一过程早已得到认可，但人类癌症中为何以及如何受到干扰尚不清楚。 2019年4月23日，中山大学肿瘤防治中心林东昕、徐瑞华、郑健等在Nature Communications上发表题为“ExcessivemiR-25-3pmaturation via N6-methyladenosine stimulated by cigarette smokepromotespancreatic cancer progression”的文章，报告了miR-25-3p在香烟烟雾冷凝物（CSC）通过m6A机制诱导的胰腺细胞中的致癌作用。 3. 中山医学院项鹏教授团队关于人类自闭症灵长类动物模型的研究成果在Nature杂志发表 中山大学中山医学院项鹏教授、柯琼副教授研究团队与深圳先进院脑认知与脑疾病研究所、美国麻省理工学院、华南农业大学等团队合作，应用CRISPR/Cas9 技术成功制备出新型模拟人类自闭症SHANK3基因突变的灵长类动物模型，并获得基因突变后代，首次在灵长类动物重现了人类自闭症谱系障碍（Phelan-McDermid综合征）的临床症状：突变猴表现出睡眠障碍，运动缺陷和重复刻板行为增加，以及社交和学习障碍。功能磁共振成像的数据分析揭示了大脑局部和全局连接模式的改变，指示神经环路异常。该模型的建立为解析自闭症发病机理以及发展临床干预方法奠定了重要基础。 该项成果于2019年6月12日在《自然》（Nature）杂志以长文形式在线发表，题为“Atypical behaviour and connectivity in SHANK3-mutant macaques”。我校中山医学院项鹏教授与中国科学院深圳先进技术研究院周晖晖教授、美国麻省理工学院冯国平教授、华南农业大学杨世华教授为文章的共同通讯作者，我校中山医学院柯琼副教授是共同第一作者。 项鹏教授与柯琼副教授团队依托我校干细胞与再生医学大平台，利用基因编辑技术建立了多种人类疾病的灵长类动物模型，2016年在国际上首次报道了利用TALENs基因编辑技术建立模拟人类小头症表型的MCPH1基因突变食蟹猴模型，为人类大脑进化与相关疾病的机制研究提供了重要依据（CellRes, 2016）。 4.肿瘤防治中心马骏教授团队在柳叶刀（Lancet，IF=53）发表专题文章 2019年6月7号，中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队等人在柳叶刀（Lancet，IF=53）发表了题为Nasopharyngealcarcinoma的专题文章。这是Lancet自1823年创刊以来首次由中国内陆学者牵头完成的专题研讨！ 专题研讨是Lancet主刊的一种特殊论著类型，它是针对某疾病临床进展的总结与展望，覆盖该疾病的流行病学、生物学、诊断学、治疗学、管理学和预防医学等多方面内容，是其最高规格的指南性综述，在临床实践与科学研究中具有重大影响力，其质量要求与审稿流程较一般稿件更为严格。 在此之前，Lancet发表了三篇针对鼻咽癌的专题研讨，分别由芝加哥大学Everett Vokes教授（1997年），香港玛丽医院William Wei教授（2005年）及新加坡国立癌症中心Melvin Chua教授（2016年）牵头完成。Lancet杂志关注到数十年来马骏教授在鼻咽癌研究方面的贡献与突破，特邀其牵头撰写最新一期的专题研讨，以进一步推动鼻咽癌领域的科研进展。 5.肿瘤防治中心徐瑞华团队《分子癌症》杂志揭示促进结直肠癌肿瘤进展的分子机制 大肠癌(CRC)是最常见的恶性肿瘤之一，其主要死亡原因是肿瘤转移。RNA N6-甲基腺苷(M6A)是一种新兴的基因表达调控机制，甲基转移酶样3(METTL3)参与多种癌症类型的肿瘤进展。然而，它在CRC中的作用仍未被探索。 2019年6月24日，来自中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华等团队在国际权威学术期刊《分子癌症》发表题为《METTL3 facilitates tumor progression via an m6A-IGF2BP2-dependent mechanism in colorectal carcinoma.》的研究论文。 该研究发现，METTL3作为癌基因，通过m6A-IGF2BP2依赖机制在CRC细胞中维持SOX2的表达，并为预测CRC的预后提供了一个潜在的生物标志物。 研究人员首先通过甲基化RNA免疫沉淀测序(MERIP-seq)和转录RNA测序(RNA-seq)用于筛选METTL3的靶基因。体外和体内研究了METTL3的生物学功能。通过RNA下拉和RNA免疫沉淀试验来探讨靶基因的特异性结合。RNA稳定性试验检测METTL3下游基因的半衰期。 研究人员进一步使用TCGA数据库，分析发现在结直肠癌转移组织中发现METTL3高表达，并且与不良预后相关。并且在基于细胞的模型和PDX模型中，在CRC细胞中的METTL3敲除显着地抑制了细胞自我更新、干细胞频率和体外迁移，并抑制了CRC的肿瘤发生和转移。 从机制上讲，甲基化的SOX2转录本，特别是编码序列(CDS)区域，随后被特定的m6A“读取器”，即胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2(IGF2BP2)识别，以防止SOX2 mRNA降解。此外，在CRC组织中SOX2的表达与METTL3和IGF2BP2呈正相关。总体而言，该研究发现，METTL3作为癌基因，通过m6A-IGF2BP2依赖机制在CRC细胞中维持SOX2的表达，并为预测CRC的预后提供了一个潜在的生物标志物。 6. 肿瘤防治中心孙颖教授团队首次利用人工智能实现全期别鼻咽癌精准放射治疗靶区自动勾画 在今年的全国两会上，“人工智能”被写入政府工作报告，“智能+”成为升级转型的关键词。近日，我校肿瘤防治中心孙颖教授团队在鼻咽癌放射治疗靶区自动勾画方面取得新进展，与香港中文大学计算机科学与工程学系合作首次利用人工智能（AI）技术在核磁共振（MRI）影像上实现了鼻咽肿瘤自动勾画，相关研究成果于2019年3月26日发表于国际影像学顶级期刊Radiology（2018年IF 7.469）。 鼻咽癌是我国常见头颈部肿瘤，中国发病率全球第一，其中广东省高发区的发病率为世界平均水平的40倍，因此也被称为“广东瘤”。由于鼻咽解剖位置特殊、手术治疗困难，且鼻咽癌对射线敏感，因此放射治疗是根治手段；我校肿瘤防治中心拥有全国最大的放射治疗中心，每年收治鼻咽癌患者5000余例。通过精准放射治疗联合适当强度的化疗，80%以上的无远处转移鼻咽癌可被彻底治愈。 放射治疗过程中，加速器治疗机发出的射线要从不同角度穿过周围的脑干、颞叶、眼球、视神经等40多个重要器官到达鼻咽肿瘤，精度要求在毫米级别；照射不足将导致肿瘤复发，照射过度会增加放射性脑损伤、听力下降等后遗症。因此，准确界定照射范围（勾画靶区）是精准放射治疗的关键步骤，即在CT或MRI影像上描绘出肿瘤范围。目前，鼻咽肿瘤靶区的勾画主要为人工勾画，准确性高度依赖医生的经验，存在不快（3-10小时）、不准（准确率 <70%）、不狠（变异超过）的问题。 近年来，人工智能（AI）技术在医学影像领域的研究发展迅速，包括病灶的自动识别、诊断、分割等，准确性可匹敌各领域专家。我校肿瘤防治中心拥有丰富的病源和成功的经验，能否“医工结合”用肿瘤防治中心的经验产生中国智慧，孙颖教授带领团队针对如何利用AI技术实现鼻咽肿瘤的自动勾画开展了系统性攻关。 数据准备：从肿瘤防治中心放疗专家经验到可供计算机学习的数据 经过逾万例的大数据积累，肿瘤防治中心专家摸清了鼻咽癌肿瘤生长规律，将专家经验转变为可供计算机学习的数据是实现AI自动勾画的前提。目前，MRI影像是鼻咽肿瘤勾画的金标准，人工勾画需要医生仔细、全面地观察肿瘤在MRI影像上的侵犯范围并逐层勾画出肿瘤靶区；因此，专家经验就存储在这些靶区中。本研究共纳入来自1021例鼻咽癌患者（全部期别）的MRI影像资料，并由两名鼻咽癌放疗专家共同完成靶区勾画，以提供三维、大尺度和高质量的影像和靶区数据用于计算机学习。 医工结合：采用三维卷积神经网络（3D CNN）实现鼻咽肿瘤自动勾画 将专家经验转变为数据后，我们需要开展跨学科合作，并确定采用何种AI技术从这些数据中学习规律从而实现自动勾画。我们与在人工智能领域处于国际先进水平的香港中文大学计算机科学与工程学系/深圳视见医疗科技公司合作。卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）能够模仿人类大脑视觉中枢的层次，在图像识别领域表现优异；由于MRI为三维医学图像，因此最终确定选用的AI技术为三维卷积神经网络（3D CNN）。 自动勾画准确性为79%，得到专家高度认可 AI自动勾画的准确性如何是我们首先关注的问题，以专家勾画作为金标准，AI自动勾画的准确性为79%，且无论患者是早期（T1-T2）还是晚期（T3-T4），无论是否接受过化疗，AI均可达到相似的勾画准确性。经专家评估，32.5%（66例）的病例无需修改可直接用于放射治疗计划设计，56.2%（114）的病例经少量修改即可用于放射治疗计划设计。 AI自动勾画准确性与放射治疗专科医生相当 那么，得到了肿瘤防治中心专家高度认可的AI自动勾画与不同医院不同经验水平的专科医生相比准确性如何呢？为此，我们开展了多中心测试，共纳入不同分期的20例患者和8位来自7个高水平医院的放疗专科医生，由8位医生在20例患者的MRI影像上人工完成鼻咽癌原发肿瘤勾画（即人工勾画）。以专家勾画作为金标准，AI自动勾画的准确性超过了8位医生中的4位，与其余4位相当。 AI辅助勾画提高专科医生勾画准确性，减少勾画者间差异 接着，我们初步探究了AI自动勾画的临床应用价值，即AI能够为临床医生提供多大的帮助。在8位医生完成人工勾画两个月后，由他们对AI自动勾画的结果进行修改（AI自动勾画+医生修改，即AI辅助勾画）。结果显示，AI辅助勾画提高了5位医生的勾画准确性（平均由74%提高至79%），减少了55%的勾画者间差异。 本研究是AI在全期别鼻咽癌放射治疗靶区勾画方面的首个研究，样本量大、技术合理、测试全面，是AI在肿瘤学领域应用的一项重要进展。研究结果显示AI辅助勾画提高了鼻咽肿瘤勾画的准确性，能够让经验较少的医生达到近似专家水平的勾画，将会对肿瘤控制和患者生 7. 肿瘤防治中心曾益新院士团队《自然-遗传》：揭示鼻咽癌EB病毒高危亚型 鼻咽癌是我国高发恶性肿瘤之一。在南方地区，每年发病率可达20~40例/10万人，并且该地区的鼻咽癌病例常与EB病毒感染有关。此外，EB病毒还与其他癌症类型有关，也经常在无癌人群中发现。 EB病毒基因组变异在鼻咽癌发生发展中的重要作用以及其在我国南方流行的状态，一直未得到充分的研究探讨。目前，部分研究人员已经开始梳理分析EB病毒中的特定基因突变，这些突变对我国南方鼻咽癌，尤其是鼻癌的发生构成了最大的风险。 2019年6月17日，NatureGenetics在线发表了我国南方鼻咽癌及EB病毒研究成果。研究人员通过大规模基因组测序和两阶段关联研究，发现了EB病毒分离株中BALF2基因的两个非同义变异体，并与鼻咽癌风险密切相关。研究结果显示，这些变异体的累积效应占我国南方鼻咽癌总体风险的83%。 此外，风险相关变异的系统发育分析揭示了EB病毒高危亚型在亚洲的独特起源，以及鼻咽癌流行地区的克隆扩增情况。该研究结果为我国南方EB病毒介导的鼻咽癌研究提供了新的见解，有助于鼻咽癌高危人群的识别与预防。 该研究由中山大学肿瘤防治中心、中国科学院动物研究所以及新加坡、美国、瑞典等研究机构合作完成。该研究共对近1,300例病例和对照组的EB病毒基因组进行了两阶段关联研究。 8.生科院崔隽和附属第一医院李春炜团队合作揭示NLRP3炎症小体在鼻病毒诱导气道黏膜重塑中的功能和机制 病毒感染是诱发和加剧呼吸道炎症的最常见原因之一。呼吸道上皮是维持黏膜稳态的第一道防线。NLRP3炎症小体是一类重要的胞内模式识别复合物，可感知外源性和内源性的“危险信号”，防御激活宿主细胞的免疫作用；过度的炎症小体激活将导致或加重呼吸道黏膜的慢性炎症。 过去人们主要关注NLRP3炎症小体在免疫细胞中的功能，对于其在非免疫细胞（如呼吸道上皮细胞）中的功能及其作用机制仍知之甚少。上皮细胞是呼吸道病毒的主要宿主细胞，而病毒引起的细胞固有免疫反应、细胞死亡以及功能的变化将导致黏膜发生病理改变。因此，上皮的NLRP3炎症小体是否为呼吸道常见病毒诱导的炎症加剧的重要机制有待研究。 近日，中山大学生命科学学院崔隽教授课题组和附属第一医院李春炜教授课题组合作在国际知名的临床免疫杂志Journal of Allergy and Clinical Immunology上发表题为NLRP3 contributes to inflammation, pyroptosis, and mucin productionin human airway epithelium upon rhinovirus infection的研究论文，揭示了呼吸道上皮NLRP3炎症小体可介导鼻病毒引起的上皮细胞IL-1b的释放、细胞焦亡和粘液产生，以上细胞免疫反应和功能的改变是鼻病毒诱导气道黏膜重塑的重要机制。 该研究利用人原代鼻上皮细胞3D培养模型模拟呼吸道上皮的功能和特性，确定鼻病毒所诱导的细胞免疫和功能改变依赖于DDX33/DDX58–NLRP3–caspase-1–GSDMD 信号轴；进一步研究发现鼻病毒感染的患者鼻黏膜上皮更容易出现杯状细胞增生的病理改变，且粘液增多的上皮中NLRP3和IL-1b表达水平较正常上皮或单纯基细胞增生的上皮有显著升高。 总之，该研究揭示了NLRP3炎症小体在鼻病毒引起的呼吸道上皮细胞免疫和功能改变中的关键作用，证明了呼吸道上皮炎症小体在调控黏膜（宿主）- 病原体相互作用的新机制，为NLRP3炎症小体作为控制气道慢性炎症的干预靶点提供了理论基础和转化意义。 |
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