凤凰独家丨华人名医首创癌症新疗法,外科医师们慌了

2019-07-17  王浩然

撰文/李小岩


日前,一位经过多次手术,化疗,免疫治疗但已经恶化的四期肺癌肿瘤患者,经过放射外科SABR 同步放疗三个寡转移部位后,加Opdivo(nivolumab)治疗(I-SABR) 一年,身上的所有转移灶已全部消失,临床“治愈”。而这样的病例在临床实践和课题研究中也越来越多。

MD 安德森癌症中心终身教授继2016在Nat Rev Clin Oncol(自然杂志:临床肿瘤学)上发表论文,首创“I-SABR ”名称(意指免疫治疗联合SABR),倡导精准放疗打击加免疫药物治疗的创新策略后,时隔两年,重新在Nat Rev Clin Oncol上发表论文,针对业界对I-SABR 概念的认识和实践的局限,推出了三至五个病灶的多点放疗,甚至对所有实体性病灶,分批分期进行干预,扩展远隔效应的抗癌广谱性的“I-SABR ”2.0升级版,重新让这一创新疗法获得了业界的广泛认可。

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2019年5月的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上,张教授所在的MD安德森癌症中心的团队报道了最新的I-SABR 在四期肺癌的随机临床研究的最新进展。研究证实了张教授对I-SABR 单个病灶照射的局限性的判断;同时,也验证了张教授关于超高放射剂量(每次7到15 Gy)更有助于激发机体的免疫反应的设想。而多个病灶靶点的照射逐渐开始在业界得到重视。

7月11日,张玉蛟教授接获通知,再次被评选为美国最佳医生。每年的美国最佳医生是从五万多名医生中挑选出来,由医生同行投票产生的。标准是“如果你自己生病,或者你心爱️的人生病,谁是你的首选?”。

Nature Review重磅:首创“ISABR”名称与策略

以2018年诺贝尔医学奖获得者,MD 安德森免疫系主任James Allison 为代表的肿瘤免疫治疗(immunotherapy) 的突飞猛进,为开创晚期肿瘤患者的长期生存打响了第一枪!然而,这一枪只打中了百分之二十到三十的患者,绝大多数病人还是竹篮打水。如何解决肿瘤免疫治疗无应答这一难题,科学家们伤透脑筋。

100多年前,两次荣获诺贝尔奖的居里夫人首次用放射线治疗肿瘤。近十五年来,高科技影像和4维计祘机设计的放射线对肿瘤的精准打击,开辟了攻克癌症的一个崭新的无创空中导弾斩首行动。就在此时,一个古老又时新的概念,放射免疫学悄然兴起。

美国MD 安德森癌症中心张玉蛟教授的团队于2015发表在国际顶尖肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncol)的研究文章,第一次比较了立体定向放疗SABR 或手术治疗早期肺癌,首次提出SABR与手术结果相似、甚至在创伤性等方面要优于手术的结果。

在这个引发外科大夫与“手术一把刀”们“抗议与不满”的文章中,张教授发现了一个有趣的治疗现象:即SABR治疗Ⅰ期非小细胞肺癌,可获得照射野内≥95%肿瘤局部控制率,在淋巴结复发(复发率约5-10%)及远处转移(15-20%)方面,与手术治疗组的效果相似,尽管SABR没有照射区域淋巴结。与手术切除并清除淋巴结相比为何单纯病灶SABR治疗并没有增加淋巴结转移和远处转移率?

张玉蛟从文章中的结果推测,由SABR杀伤的肿瘤细胞可能成为一个肿瘤疫苗刺激免疫反应,抑制肿瘤转移。根据这个发现,拥有免疫学硕士学位的张玉蛟,认为进一步提高SABR疗效,应当将免疫治疗与SABR(也称放射外科)结合,大剂量SABR(>5 Gy)杀伤肿瘤细胞后释放的一些物质,可更有效地诱导机体肿瘤特异性免疫,从而杀伤远位肿瘤细胞,降低远处转移。根据这一设想,张在2016启动了早期肺癌,或单个复发肺癌放射外科SABR 加或者不加Opdivo 的临床随机I-SABR 研究,并在2017年ASCO 年会做了初期成果汇报。

这个放疗领域的创新策略——免疫治疗(immunotherapy)结合SABR的研究设想,近年内越来越得到更多研究者的重视。I-SABR 名称的创立及进一步研究方向首先由张教授提出,并于2016年3月发表于国际著名的自然科学杂志的子刊《Nature Review Clinical Oncology》杂志(影响因子IF 34) 。

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这一理论的主要概念是,免疫杀伤性放射治疗,既能杀灭肿瘤,也能同时释放肿瘤相关抗原,这种抗原可以成为肿瘤特异性免疫疫苗,激活机体的抗癌反应;同时放射治疗还能够改变肿瘤的微环境,打开免疫杀伤细胞进入肿瘤核心内部的通路,使得对免疫治疗没有反应的“冷肿瘤”变成对免疫治疗有反应的“热肿瘤”。在这种情况下,当有外源性的免疫治疗,例如免疫检查点,PD-1、PD-L1或CTLA-4,与之相结合的时候,其效应事半功倍,从而达到最佳的杀灭肿瘤、预防复发和转移的功能。

自该理论发表以来,已有200多项临床研究围绕如何将放射治疗和免疫治疗有机结合起来进行探讨。然而在这些研究当中,超过90%的临床研究都是寄希望于照射单个的肿瘤以诱发有临床意义的远隔效应来达到控制所有肿瘤的目的。但是,在非早期的转移性癌症中,病灶就不会是像早期肿瘤的单发病灶,而常常是多发的转移性病灶。现在临床上所谓的远隔效应,即放疗掉单个肿块,加上免疫治疗,可能同时将其他部位的肿瘤消灭掉。

然而,问题也跟着来了。SABR 打击单个病灶,依靠远隔效应去消灭其它病灶能否有足够的疗效达到长期生存,甚至“治愈”吗?

 是时候放弃单点照射诱导免疫远隔效应了?

“ 远隔效应”最早由R.H.Mole于1953年提出,2012年来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的一个黑色素瘤病例报告引起了对放疗与免疫检查点抑制剂结合诱导远隔效应的潜在临床可扩展性的关注。这是一例患有晚期黑色素瘤的女性病例,在免疫治疗进展后接受胸部转移病灶的姑息性放疗,而其他转移病灶也随之自然缩小。作者同时报道了在接受放疗后,外周血中一些免疫生物标志物的变化情况,以阐述这种现象是由肿瘤免疫作用所介导的。这激起了之后对这一现象进行研究的极大热情。

已经有很多临床前期研究证实放疗与肿瘤免疫的协同作用是通过多种通路的影响,总的趋势是增加免疫活化。简单的说,放射治疗通过直接杀伤肿瘤细胞,释放那些隐藏的肿瘤相关新抗原(TAAs),和释放具有正向免疫调节作用的分子,促进免疫系统对肿瘤的识别,从而起到活化和动员(prime)抗肿瘤免疫的作用。

在全世界95%以上的相关课题都集中在単病灶照射与免疫治疗相结合的形势下,张与他的团队经过临床发现,这样的方法产生临床疗效时有发生,但并不常见,因此影响了其最后整体的效果。

2018年11月,张教授在Nature Review Clinical Oncology 上发表文章呼吁“是时候放弃’声东击西’的单病灶放疗以诱导“远隔效应”的策略了”。提出在多发转移性癌症应该考虑摒除单点照射的方法,并提供了支持这一观点的的生物学原理和临床证据。提倡探索多个/所有病变的全面照射(comprehensive radiation),以增加获得有意义的临床结果的可能性。

他认为,考虑到人体肿瘤细胞的异质性,原发病灶的基因突变与转移病灶的基因突变并不完全一致,转移病灶中,既有来自其母体原发病灶的基因突变,又有转移病灶特有的新基因突变。因此依靠照射单一病灶以激发对抗所有肿瘤病灶的效应,不是最优的方法。即便是其他病灶拥有相类似的肿瘤抗原,然而具有免疫活性的杀伤细胞有可能被肿瘤的微循环堵在肿瘤的核心内部以外,不能够有效地穿透以杀灭肿瘤细胞。再就是当机体有大量的肿瘤病灶时,由于寡不敌众,免疫细胞没办法有效地控制如此之多的肿瘤病灶。在这种情况下,依靠照射单一病灶,以诱发有临床意义的远隔效应,这种可能性微乎其微,很难达到大规模的有临床意义的效果。

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张在文中首次提出在转移性肿瘤I-SABR 的优化方案:如果我们对多个病灶进行照射,或甚至对所有的肿瘤病灶进行照射,就可能克服上述免疫激活的障碍,从而有效地提供对所有病灶都有杀伤功能的细胞,并改变所有病灶的微循环,减少肿瘤的负荷。

在此基础上,张玉蛟教授提出,我们一定要尽早改变依靠照射单个病灶以期远隔效应的临床实践,而尽快地开始多个中心照射,甚至对所有肿瘤病灶进行照射,以最大化的提高I-SABR治疗的效果。否则仅依靠单个病灶照射而未达到最优化的效果,有可能导致I-SABR这个理论和相应策略的夭折。

张在文章中详细分析了现有的支持对多个或者全部病灶进行广泛照射的生物学和临床证据,呼吁改变目前大多数临床研究中采用对单个病灶进行照射的实践。对所有病灶进行照射,而非只是一个。对所有病灶进行照射能够提高动员活化抗肿瘤免疫效能的可能性。SABR 斩首多个病灶,利用放射调控肿瘤微循环,加上免疫治疗对微小循环肿瘤细胞的地毯式搜索歼灭,这很有可能从战略上彻底击溃患者癌症。使患者从理论上达到临床治愈的目的。

该文一出,一石激起千层浪,文章被推上风头浪尖,被列为同期世界上最有影响力的前3%文章。这篇文章等于为200多个同期正在按照单点照射加免疫的试验组,提供了需要进一步优化自己的试验设计、目标与新的策略。

2019年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上,张教授所在的MD 安德森团队报道了I-SABR 在转移性肺癌的随机研究,除了证实了高剂量放疗比低剂量放疗更有助于激发机体的免疫反应外,也揭示单靶点放疗限制了I-SABR 的优化,从而把多病灶照射的理论推向临床治疗和研究的前沿。如今,放疗技术的发展已经使多/全部病灶的广泛照射(comprehensive radiation)成为安全可行的方案,接下来需要解决的问题是,摸索出放疗与免疫治疗联合最佳的组合策略(最佳剂量,分割模式,靶病灶的筛选,序贯还是同步)。

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张玉蛟教授关于I-SABR优化的理论和策略,该崭新观点将或可彻底改变目前免疫与放疗结合的临床治疗现状。短短的五年时间里,I-SABR (我挥剑)不再只是纸上谈兵,它已经拯救了部分癌症患者的生命。免疫放疗已成为目前解决PD1耐药以及创新式的治疗新方法。

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