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本期话题：肺癌患者靶向治疗耐药后处理及未来发展方向 特邀嘉宾：徐州医学附属医院 罗涛教授 特邀嘉宾：上海长征医院 唐昊教授 特邀嘉宾：杭州瑞普基因科技有限公司 李南博士 问 分子诊断指导下的个体化治疗使越来越多的肿瘤患者获益。NCCN指南推荐更全面的基因检测，来更好地指导临床治疗。NGS多基因检测平台越来越受青睐。您认为NGS检测在临床诊断和治疗当中的重要作用体现在哪里？您认为的NGS检测的平台该如何选择？ 答 罗涛教授：精准诊断是精准治疗的基础，而精准诊断来自于精准检测。随着二代测序的逐步应用，检测更加精准，检测基因覆盖的也更多。现阶段，靶向治疗发展迅猛，如果我们能够找到肺癌的驱动基因，针对这种驱动基因阳性的患者就可以针对性的来选择靶向药物治疗，患者能够获益更多。 此外，针对部分患者耐药后，再次进行二次、三次乃至四次活检时，NGS检测会更加方便灵活，能够动态监测驱动基因的变化。 现阶段，检测公司纷繁复杂，NGS检测平台众多，检测公司的选择对临床医生来说，也是一大考验。检测公司需要有一个正规的检测团队，做好质控，保证复检质量等。 临床医生对检测的数据依赖性较高，希望检测公司能够对检测流程及复检流程等负责，提供准确、可靠的检测结果。同时，随着免疫治疗的发展，对免疫生物标记物的检测也必不可少，因此检测公司需要覆盖更多的检测范围，使检测更加全面，更好的指导临床用药。 临床中，医生在为患者进行第一次组织标本获取时，患者能够接受，然而多次获取患者往往难以承受，因此组织检测和液体活检的双重保障，会使检测结果更加精准、可靠。 问 NCCN指南中推荐进行肺癌多基因检测。NGS在我国的应用现状是怎样的，存在哪些优势？ 答 唐昊教授：在我国，NGS技术目前仍局限于一些大型城市、三甲医院，因为本身检测成本相对较高，从目前的循证医学证据来看，很多指南对它还不是最高级别的推荐，因此NGS检测技术还没有普及。 目前靶向基因检测常用的技术有基于KRAS平台的检测，包括PCR技术， NGS技术等。NGS技术的优势在于，它可以发现很多未知靶点，比如在肿瘤治疗过程中，如应用EGFR-TKI出现耐药后，可以使用PCR或KRAS等技术来发现已知耐药机制，但是大多情况下，耐药的出现都较为复杂，有很多未知耐药机制还有待我们进一步探索，此时NGS检测就会为我们带来更多的帮助。 此外，在发现合并突变时，NGS技术会给我们更多提示。比如患者是否有tp53突变，如果有此类合并突变，可能在治疗选择和判断患者的预后方面为医生提供更多的指导方向，使患者获得更长的PFS或OS。 近些年，免疫治疗进展迅猛，对于免疫治疗生物标记物的探索也从未止步。其中TMB的检测主要是通过NGS技术来进行的，其优势在于，在TMB检测的同时，还可以覆盖一些靶向基因的检测。针对现在研究比较热门的免疫超进展位点的检测，NGS也可以帮我们进行一些筛选，使我们对于免疫治疗的选择更有依据。 问 NGS技术未来还有哪些发展方向？ 答 唐昊教授：NGS技术未来的发展方向主要体现在四方面。第一，NGS技术作为TMB检测的最重要的方法之一，在液体活检方面还是大有所为的。目前来讲，组织检测仍是金标准。液体活检在灵敏度上还有所欠缺，会出现假阴性等情况。所以，提高液体活检的灵敏度对于临床治疗具有更高的指导意义。 第二，目前NGS检测仍以大panel检测为主。实际上我们知道进行全外显子检测可能对临床的指导意义更大，但全外显子检测的成本很高。随着NGS技术的不断发展，如果全外显子检测成本能够下降，会为肿瘤治疗提供更好的信息。 第三，我们在单细胞测序技术上，还有更多的东西可以探索。既往我们通常对不同的肿瘤细胞及相关调节细胞等共同进行检测，实际上单细胞测试会给我们更多的信息，有助于我们对肿瘤异质性的了解，对判断肿瘤的分子分型更加精细，为患者今后的治疗提供更全面的信息。 第四，在表观遗传学方面，NGS会有更大的作为，包括为医生提供更多的肿瘤时空异质性及基因表达的时空特性等信息。 问 NGS技术在肿瘤诊断中的应用价值体现在哪里？ 答 李南博士：NGS技术在肿瘤临床治疗中有着非常广泛的应用。在靶向治疗方面，NGS技术基本上已经成为临床所接受的通用技术之一。在肺癌、妇科肿瘤等方面，靶向药物用药之前需要进行非常广泛的NGS检测。今年ASCO会议中，泛癌肿靶向药有了很多新的成员加入，这些新的靶点及既往靶点的新突变都需要通过NGS平台进行全面的检测。今年IASLC正式发布了对于基因检测和液体活检的白皮书，其中明确提示了，NGS的多基因检测作为肺癌检测的推荐方式之一。 在免疫治疗方面，NGS也有着很广泛的应用。现阶段，免疫治疗有三个重要的生物标志物——PD-L1的免疫组化、微卫星不稳定和TMB，其中微卫星不稳定和TMB都要应用NGS的大panel进行检测。尤其是现阶段TMB生物标志物在免疫治疗中的地位中不容小觑，其检测结果对临床诊疗有重要意义。 此外，NGS技术在不同的肿瘤治疗过程中发挥着举足轻重的作用，逐渐从临床用药辐射到早期筛查，在复发监控以及耐药监控领域也有一席之地。近些年，随着甲基化测序、单细胞测序技术的发展，其在癌症早期筛查以及肿瘤发病机理探索中都发挥着非常重要的作用。 可以说NGS技术在肿瘤临床应用中呈现着非常繁荣的状态。未来NGS技术在肿瘤临床治疗中一定会得到更全面的、广泛的应用，成为肿瘤临床治疗检测步骤中的基础方法。 问 目前NGS技术在实际应用中还存在哪些挑战？未来发展方向是怎样的？ 答 李南博士：随着肿瘤生物标志物数量的增加，基因检测的压力越来越大。针对每个生物标志物的技术研发和优化，是NGS技术重要的发展方向。 现阶段，EGFR、ALK等靶点在肿瘤组织检测中都得到了很好验证。在血液检测中这些靶向的表现到底如何，多大程度上能和组织检测重合，是否能够很好的指导临床用药，这些问题可能有一些已经得到了初步解答，但是还有一些问题仍旧需要NGS技术和临床诊疗以及标本检测结合到一起，最终给出完美解答。 NGS技术在TMB检测中还是有很多挑战的，比如在血液中TMB的检测，目前国际上已经至少有2-3项研究结果给出一个比较明确的正面答案，前端性的临床实验也正在积极开展。 未来，NGS技术一方面要与临床诊疗紧密结合，另外一方面也需要探索全新的技术，使其检测更准确，能够在更微量的提取DNA的情况下进行检测。当然，在更多类型的生物标志物检测上，也将是NGS技术未来发展的全新方向，DNA甲基化技术、单细胞测序技术等，未来一定会推进肿瘤生物标志物的全面发展。 |
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