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来源：皮科周讯 往期回顾： 我们将为大家提供四期连载内容，本文为第四期 2.2.2.7 TNF-α抑制剂 2.2.2.7.1 作用机制 三种TNF-α抑制剂（即依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗）已用于治疗不同类型的CU和荨麻疹性血管炎。这是基于TNF-α可能在炎症细胞募集中起重要作用的假设。 CSU患者TNFα在血液和皮肤中的表达确实很重要。CSU和类风湿性关节炎中细胞因子谱十分相似，都具有高水平的TNF-α和IL-10以及低水平的IL-2和d'IFN-γ。 2.2.2.7.2 TNF-α抑制剂在慢性自发性荨麻疹中的疗效 仅少量数据证实TNF-α抑制剂在CSU中有效。1例CSU患者中采用英夫利昔单抗治疗有效。关于依那西普，6例患者使用其治疗症状改善。一项包含14例CSU患者阿达木单抗治疗的研究中，11例患者有效，3例患者无效。 因此，支持使用TNF-α阻滞剂治疗CSU的证据有限. 2.2.3 其他疗法 2.2.3.1 H2抗组胺药 2.2.3.1.1 作用机制 H2抗组胺药（西咪替丁、雷尼替丁）是HR2的反向激动剂。 组胺与HR2受体的结合似乎具有免疫抑制作用，即缓和Th1和Th2反应，减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺并减少粒细胞趋化。这意味着H2抗组胺药可以阻断这些免疫抑制作用，这使得它们在荨麻疹中无法发挥作用。 将组胺固定在无髓鞘的C型纤维HR2上不会引起瘙痒。因此，H2抗组胺药不具有任何止痒特性。 然而，H2抗组胺药可降低由肌细胞和内皮细胞上的HR2诱导的血管扩张和血管通透性。 2.2.3.1.2. H2抗组胺药在慢性自发性荨麻疹中的疗效 一些临床研究表明，在特殊的皮肤病病例中，H1抗组胺药联合H2抗组胺药（尤其是西咪替丁）较H1抗组胺药单药治疗，具有额外效益。 羟嗪与西咪替丁联合使用似乎可显著提高血清羟嗪浓度，增强风团和潮红反应。然而，西咪替丁对西替利嗪血浆药物浓度-时间曲线和风团和潮红反应均无影响。目前，雷尼替丁较西咪替丁更常用。 2012年，Cochrane评估对使用H2抗组胺药治疗荨麻疹无明确立场。2009年EAACI / GA2LEN / EDF / WAO指南仍推荐使用H2抗组胺药，但是证据不足，无法在2013年指南中继续推荐使用H2抗组胺药。2014年，AAAAI / ACAAI联合工作组推荐H2抗组胺药作为CSU二线治疗药物。 尽管如此，2015年，一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示，H1抗组胺药中加入H2抗组胺药治疗CU无益处。 2.2.3.2 色甘酸钠 2.2.3.2.1 作用机制 色甘酸钠广泛被称为“肥大细胞稳定剂”。 然而，一项研究表明，色甘酸钠不能调节组胺释放，也不能抑制由豚草引起的接触性荨麻疹。此外，与扁桃体或肺部肥大细胞相比，皮肤肥大细胞似乎对色甘酸钠的反应更少或更迟钝。 色甘酸钠似乎通过对无髓鞘C型纤维的作用来减轻瘙痒。 最近，色甘酸钠被确认为有效的G蛋白偶联受体35（GPR35）激动剂。GPR35在人肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞中表达。 2.2.3.2.2 色甘酸钠在慢性自发性荨麻疹中的疗效 发表的唯一一项双盲交叉试验结果显示，与安慰剂相比，色甘酸钠无优势。 2.2.3.3 抗凝血和抗纤维蛋白溶解药物 2.2.3.3.1 作用机制 凝血通路和炎症是相关的，特别是通过凝血酶，凝血酶是主要的促炎介质。 凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶。在与众多炎症细胞表达的蛋白酶激活受体（PAR）结合后，激活调节组织因子、粘附蛋白和细胞因子表达的转录因子，并直接激活肥大细胞。 凝血外源性通路的激活在CSU的病理生理过程中起着重要的作用。Cugno等人证明组织因子在CSU皮损炎性浸润中通过嗜酸性粒细胞表达。还显示血浆D-二聚体（纤维蛋白降解的标志物）和血浆凝血酶原片段F1和F2（促凝血酶至凝血酶激活的标志物）水平升高。Wang等人还发现FVIIa血浆水平升高（组织因子通路激活标志物）。后者与D二聚体和凝血酶原片段F1、F2的升高与CSU疾病严重程度显著相关。 然而，凝血/纤溶激活与CSU病理生理学之间的确切联系仍有待确定。 香豆素可抑制维生素K还原酶，从而防止各种靶蛋白的羧化，包括凝血因子II、VII、IX和X，这些都是产生凝血酶的必需品。凝血酶产生的破坏可以解释抗凝治疗在荨麻疹中的治疗效果。香豆素还抑制其他维生素K依赖性蛋白质的羧化。 肝素本身激活抗凝血酶III，阻断凝血酶和其他因子。 2.2.3.3.2 抗凝和抗纤维蛋白溶解药物治疗慢性自发性荨麻疹的疗效 一项开放标签研究报告了8例CSU患者中有6例对香豆素（华法林）有积极反应。在双盲研究中，3例应答者接受外观相同的含华法林或安慰剂的胶囊治疗。之后，对荨麻疹的评估显示，与安慰剂相比，华法林对所有患者都有显著疗效。 一项对采用华法林治疗的5例CSU患者的研究显示，2/2例患者完全/部分缓解。CSU患者病例报告显示华法林和醋硝香豆素治疗均有改善。 相反，关于肝素和氨甲环酸治疗CSU疗效的公开数据非常有限。8例采用肝素（那曲肝素）和氨甲环酸治疗的CSU患者（D-二聚体水平升高）中有5例患者症状显著改善。一个病例报告描述了一例CU患者通过肝素治疗痊愈。 在一项有限的双盲研究中，CU患者仅氨甲环酸单药治疗的效果并未优于安慰剂。 2.2.3.4 光疗法 2.2.3.4.1 作用机制 光疗法靶向肥大细胞。 然而，这类细胞对UV光的敏感性似乎部分取决于细胞活化的状态。Guhl等人研究了紫外线照射（UVB、UVA-1和补骨脂素加UVA-1）对人体皮肤纯化的肥大细胞的影响。其对活化肥大细胞主要起免疫抑制作用，而在非活化肥大细胞中则同时具有刺激和抑制作用。 光疗法对T细胞也有免疫抑制的作用，如对银屑病患者。 UV免疫调节的另一个重要方面是诱导皮肤浸润细胞凋亡。Guhl等人还证实人类肥大细胞在UVB或UVA1的照射下凋亡。 2.2.3.4.2 光疗治疗慢性自发性荨麻疹的疗效 一项对88例采用窄谱UVB治疗的CSU患者的回顾性试验显示，约50％的患者症状清除或显著改善。在一项随机双盲研究中，11例CSU患者接受UVA联合补骨脂素治疗，8例CSU患者接受UVA和安慰剂治疗。两组患者症状均有改善（第一组7例，第二组5例）。一项随机对照试验比较了24例CSU患者UVA和补骨脂素伴窄带UVB治疗的疗效，两组均有相似改善。然而，尚未进行随机安慰剂对照试验。 2.2.3.5 静脉注射免疫球蛋白 2.2.3.5.1 作用机制 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）包含从大约1000例或更多献血者血浆中提取的混合免疫球蛋白G（IgG）。 2.2.3.5.2 IVIG在慢性自发性荨麻疹中的疗效 IVIG在CSU中的疗效存在争议。在一项包含6例CSU患者的病例系列中，4例患者IVIG治疗后荨麻疹改善，并且至少一年无症状。在用IVIG治疗的29例CSU患者中，26例有良好的反应，20例在治疗后至少12个月有缓解。另外10例接受IVIG治疗的CSU患者中，9例患者临床改善，1/3患者缓解率延长（停药后3年）。 另一方面，Asero报道了3例采用IVIG治疗的CSU患者，但效果并不理想，仅1例患者荨麻疹明显减少，但3周后复发，时间相当于IVIG的半衰期。 2.2.3.6 血浆去除术 2.2.3.6.1 作用机制 血浆去除术是一种基于分离血液中的小分子（如抗体）的治疗方法。经过滤后，将大型或中型成分（如细胞）重新注入患者体内。 鉴于自身抗体在CSU中的作用，血浆置换在理论上是有效的。但实际上该疗法移除了抗体但不抑制其产生。 2.2.3.6.2. 血浆置换治疗慢性自发性荨麻疹的疗效 关于血浆置换治疗CSU的数据很少。然而，与CS相关的病例报告显示了有效性，这显著降低了结果的客观性。在另一项研究中，采用血浆去除术（单药或与抗组胺药联合使用）治疗的8例患者中，有5例患者治疗有效。 03 结论 某些病例中，CU治疗仍具有挑战。已使用多种免疫调节药物，尽管其功效的证据主要限于病例报告、小病例系列和开放标签试验。双盲、随机安慰剂对照试验仅适用于H1抗组胺药、抗白三烯、环孢菌素和奥马珠单抗。因此，这四种治疗方法是唯一具有高水平证据的治疗方法。然而，一些分子可用于这些疗法的难治性病例，例如氨苯砜、磺胺嘧啶MTX和硫唑嘌呤。尽管如此，这些药物具有显著副作用，并且需要更多公布的数据证实，尤其是双盲、随机安慰剂对照试验。 由MediCool医库软件王盼编译 原文来自：Clinical Immunology 190 (2018) 53–63 |
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