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单克隆抗体疗法已经成为慢性疾病如癌症和自身免疫性疾病治疗中的热门手段，在许多临床前的研究中，单克隆抗体对病毒感染的治疗或短期预防方面同样表现出极大的潜力。感染性疾病的抗体治疗和预防相比疫苗的开发策略具有多种优势，如抗体在使用过程中的安全性、相比疫苗具有较短的开发周期、以及可以适用于任何年龄段或者任何高风险或免疫缺陷群体中。相比疫苗激发保护性作用需要几周到几个月，抗体负责的被动免疫更具时效性。然而，迄今为止，仅一种针对呼吸系统合胞病毒的人源化的鼠抗体帕利珠单抗被批准应用于临床治疗。限制单克隆抗体广泛应用于感染性疾病的治疗的因素主要来自于单克隆抗体蛋白制造的复杂性和高成本。 Kose等人设计了一种全新的疗法，通过将编码有效抗体的mRNA引入到动物体内，提高相应抗体的合成量对疾病进行治疗，并将这一创新性突破发表在《Science Immunology》上。该研究针对的疾病是“基孔肯雅热病毒”（chikunhunya virus, CHIKV）感染。CHIKV是一种来自披膜病毒科甲病毒属的单链RNA病毒。其通过蚊子进行传播，可导致人体系统性的感染，特别是急性发热、严重的多关节痛和慢性关节炎。该病虽然不像癌症或者阿兹海默病那样得到广泛关注，由于缺少治疗方案以及预防性疫苗，展现了一个巨大是医疗需要。 在没有有效治疗手段的情况下，患者面对该疾病只能依靠自身的免疫力。该课题研究人员找到了一位出现自愈的患者，并分析了他体内的B细胞。通过分析，找到了一系列对抗CHIKV感染的强力中和单克隆抗体。其中一种CHKV-24单克隆抗体的抗感染能力最强（表1）。 表1. CHKV-特异性人类单克隆抗体的中和活性 随后，研究人员利用对缺少干扰素-α/β/γ受体的AG129小鼠评估CHKV-24抗体对CHIKV的抗感染能力。AG129小鼠由于缺少干扰素-α/β/γ受体而对CHIKV具有极高的敏感性。通过小鼠的静脉注射不同剂量（10、2、0.4 mg/kg）的单克隆抗体，在给小鼠注射致死剂量的CHIKV病毒后单克隆抗体CHKV-24的10和2 mg/kg注射组小鼠全部存活，而低剂量0.4 mg/kg组的小鼠出现50%的存活率（图1）。结果表明从人类患者中分离出的这种抗体的确具有保护小鼠抵抗CHIKV感染的作用。 图1. CHKV-24 IgG 蛋白对CHIKV的预防性效果。 接下来，研究者们探索编码CHKV-24单克隆抗体的mRNA对CHIKV感染小鼠是否具有具有保护作用。通过小鼠静脉注射不同剂量编码CHKV-24单抗的mRNA（0.5、0.1、0.02 mg/kg），这些小鼠对致死剂量的病毒产生了抵抗力，且抵抗力随着mRNA注射浓度的增加而增强。在mRNA注射最高剂量组，被病毒感染21天后，小鼠的存活率依旧保持在100%，而在对照组，仅过了4天小鼠就全部死亡（图2）。 图2. CHKV-24 mRNA对CHIKV的预防性效果。 CHIKV感染对人类造成的死亡极为罕见，取而代之的是造成严重的慢性多关节痛和多关节炎。研究者同时探索了CHKV-24 mRNA对CHIKV引起的慢性多关节痛和多关节炎的保护作用。利用CHIKV诱导AG129小鼠构建关节炎和骨骼肌疾病模型。感染7天后，CHKV-24 mRNA处理小鼠相比对照组可使病毒RNA在同侧脚踝减少80倍，同时减少免疫细胞浸润和组织水肿程度。结果表明，CKIV-24 mRNA治疗对免疫缺陷小鼠中CHIKV诱发关节炎具有保护作用（图3）。 图3. CHKV-24 mRNA可降低临床疾病和病毒效价。 mRNA免疫接种具有巨大前景的同时也面临诸多局限，因为大量RNA的注入将激活固有免疫识别反应Toll样受体或者RIG-I样受体，这将会限制单克隆抗体表达的水平和持续性。总之，利用mRNA注射人体自身的机制产生对抗疾病的抗体，有望给感染性疾病以及肿瘤治疗带来新的希望。 参考文献 Kose N, Fox JM, Sapparapu G, et al. Alipid-encapsulated mRNA encoding a potently neutralizing human monoclonalantibody protects against chikungunya infection. Science immunology. 2019; 4.
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