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编者按 研究摘要 Murlentamab——一种抗苗勒氏管激素Ⅱ型受体（AMHR II）的单克隆抗体通过肿瘤相关巨噬细胞治疗晚期/转移性结直肠癌的二期临床研究结果 Phase 2 study results of murlentamab, a monoclonal antibody targeting the Anti-Mullerian-Hormone-Receptor II (AMHRII), acting through Tumor-Associated Macrophage engagement in advanced/metastatic colorectal cancers Source: E Van Cutsem et al. Annals of Oncology, Volume 30, Issue Supplement_4, July 2019, mdz183.003,https:///10.1093/annonc/mdz183.003 四川省肿瘤医院肿瘤内科 张音洁 翻译 引言 大约80%的结直肠腺癌细胞膜表达AMHRII。Murlentamab是一种糖基化工程单克隆抗体，与肿瘤细胞膜上的AMHRII和CD16具有高亲和力，通过其低岩藻糖化的Fc端作用于巨噬细胞从而诱导细胞吞噬。Murlentamab重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），恢复其抗肿瘤功能，同时也使细胞毒性T淋巴细胞活化。 方法 纳入经过治疗的晚期/转移性结直肠腺癌、具有可测病灶、PS≤1、器官功能良好、基线时进行肿瘤活检并同意在治疗中进行后续活检的患者，在两个平行非随机队列中接受murlentamab单药（SA）或联合曲氟尿苷/替吡嘧啶（FTD/TPI）治疗。 在可评价有效性（28天为一个周期，至少完成两个周期并且至少进行了一次肿瘤评估）的30例患者（每个队列15例）中评估抗肿瘤活性，药效动力学（循环免疫细胞和肿瘤微环境）和安全性。抗肿瘤活性包括以RECIST1.1评估客观缓解，肿瘤生长率（TGR），无进展生存期（PFS）和总生存期等。 结果 纳入39例经多线治疗的患者，分别接受murlentamab单药或联合FTD/TPI治疗。Murlentamab单药组的14例患者和15例Murlentamab联合FTD/TPI组的患者（中位治疗线数分别为4和2）可进行疗效评估。未观察到客观缓解。Murlentamab单药组和Murlentamab联合FTD/TPI组的TGR分别下降了1.7倍和3.6倍。 在Murlentamab单药队列中，21%（3/14）的患者在2个月时无进展。Murlentamab联合FTD/TPI队列中，分别有53%（8/15）、40%（6/15）和31%（4/13）的患者在2、4和6个月时无进展。在AMHRII阳性肿瘤细胞超过20％的患者中，5/6和3/4的患者在4个月和6个月时病情稳定。相比之下，7例第一次肿瘤评估（2个月）为进展的患者，AMHRII阳性肿瘤细胞少于20%。 分析了7例配对活检组织，观察到murlentamab治疗后肿瘤微环境呈免疫活化（染色阳性面积增加）：6/7肿瘤组织中出现反映了巨噬细胞活化的CD16；5/7的肿瘤组织出现反映了吞噬作用共存的颗粒酶B /CD16。在2例联合FTD/TPI治疗，4个月时稳定患者的配对活检组织中，抗原递呈细胞表面CD86和T细胞表面的CD8增加，反映了活化。 分析了20例患者的外周血样本，在murlentamab单药组及联合FTD/TPI组中，单核细胞表面的CD69+和中性粒细胞表面的CD64+发生了显著活化。 无murlentamab相关的严重不良事件报道。联合FTD/TPI治疗组的10例患者发生的36起murlentamab毒副反应均为1~2级，最常见的毒副反应为食欲下降（9例）、呕吐、恶心、便秘、乏力（各3例）。联合用药时未观察到交叉毒性。 结论 这项初步研究表明，murlentamab和FTD/TPI联合治疗mCRC的PFS比预期更长，特别是在AMHRII高表达的患者中。在肿瘤微环境和外周血中可观察到巨噬细胞/细胞毒性T细胞免疫激活。这些结果再加上murlentamab新颖的免疫作用模式，支持其在结直肠癌中与标准化疗和/或免疫制剂联合应用的进一步研究。 |
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