动摇PD-L1蛋白！JCI重磅：肿瘤完全缓解不再复发，关键竟在IL-6！

近几年来，免疫治疗的发展，推动了恶性肿瘤治疗革命性的变化。针对CTLA-4、PD-1/PD-L1检查点的免疫疗法在抑制肿瘤生长、维持疾病稳定以及延长患者的生存时间上取得了令人瞩目的效果。

但是，并非所有恶性肿瘤患者都能从免疫治疗中获益，而且许多患者在接受免疫治疗药物后可能出现不同程度的免疫相关不良反应，甚至可能提前终止治疗。

不过，7月15日最新发表在顶级医学期刊《The Journal of Clinical Investigation》上的一项研究为此带来了重大突破。来自德克萨斯大学安德森分校癌症中心的科学家们发现，IL-6/JAK1信号通路是PD-L1蛋白进行糖基化和保持稳定的关键手段！

事实证明，IL-6抗体联合免疫治疗药物，能够从根源上“动摇”PD-L1蛋白，抑制肿瘤细胞免疫逃逸，增强T细胞的杀伤作用。在肝癌动物模型中，这种疗法不仅使30%的实验动物得到根治，且完全缓解超过8个月肝癌就再也不会复发！

通常在免疫检查点药物的治疗下，患者血液中IL-6的水平可能会升高，从而引起免疫治疗副作用。而当前这种治疗方法可以抑制IL-6通路，一举两得的避免了副作用，从而延长了免疫治疗的持续时间。

具体机制详解图

我们知道，PD-L1蛋白是肿瘤细胞的保护伞，在其庇护下，人体免疫细胞将其错认为正常细胞，任其在人体内无限制的生长。

但是，很多人不知道的是，其实PD-L1是一种高度糖基化的蛋白，而糖基化作用正是PD-L1蛋白保持稳定，并且能够和免疫细胞表面PD-1结合的关键。

当前这项研究中的人员在肝癌细胞中筛选了大量的信号通路后发现，IL-6通过一种未知的途径上调了癌细胞中PD-L1的表达。而晚期肝癌患者血清中高水平的IL-6通常与更差的预后相关。

肿瘤组织中PD-L1和IL-6表达水平一致

进一步的研究确认，这种未知的途径正是IL-6/JAK1信号通路。JAK1通过磷酸化PD-L1蛋白相关位点（Y112）诱导PD-L1的糖基化作用，从而促进PD-L1的稳定。而IL-6更是通过调节PD-L1的糖基化过程上调了PD-L1表达。

既然探明了PD-L1高度稳定的“秘诀”，那么针对这个通路是否可以解决肿瘤细胞免疫逃逸的难题呢？

事实证明，还真的可以！研究人员在肿瘤小鼠模型中证实，当IL-6抗体和免疫治疗药物T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（anti-Tim-3）联合使用时，仅仅3个治疗疗程，模型动物的肿瘤明显消退，不仅总生存率出现了显著的改善，且其中30%肿瘤得到了根治。

IL-6抗体联合anti-Tim-3抗体效果显著（箭头部位）

值得注意的是，研究人员在后续的观察中发现，完全缓解超过8个月以上的实验动物，其肿瘤再也不会复发！令人惊喜的是，IL-6抗体与Tim-3抗体不仅下调了PD-L1的表达，甚至显著提高了肿瘤病灶部位T细胞的水平，加强了免疫细胞的杀伤作用。

研究人员强调，IL-6或许未来可以作为PD-L1/PD-1免疫治疗疗效预测的生物标志物。免疫治疗药物通常会引起患者血液IL-6水平升高，并导致免疫治疗副作用，因此，阻断IL-6通路不仅能消除免疫治疗副作用，还能有效延长免疫治疗的持续时间。

新型治疗方法增强T细胞杀伤作用

此外，IL-6/JAK1信号通路中涉及的JAK家族蛋白虽然对免疫逃逸也起到了很重要影响，但是直接对其进行抑制会影响到人体对肿瘤微环境的免疫监视功能。

因此，与IL-6蛋白不同，直接以JAK1蛋白为靶点尚不可行。

参考资料

IL-6/JAK1 pathway drives PD-L1 Y112 phosphorylation to promote cancer immune evasion

https:///10.1172/JCI126022

——本期完——

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