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生物制剂与炎症性肠病

 zhaozhaozhao3 2019-07-23

文章来源:中华消化杂志, 2019,39(3) 

者: 刘占举, 王晓蕾.

摘要

随着肠黏膜免疫病理学发病机制研究的深入,生物制剂为IBD的临床治疗带来了新的曙光,主要包括靶向阻断在肠黏膜炎症反应发生过程中的各种促炎症细胞因子(如TNF-α、IL-12/IL-23)的生物学效应,以及抑制激活的白细胞向肠黏膜迁移(如整合素α4β7)。现就当前针对IBD开展的各种生物制剂临床应用进行总结和阐述,希望对广大临床工作者有所帮助。

IBD包括CD和UC,是发生于胃肠道的原因不明的慢性非特异性炎症性疾病。其发病机制不明,主要是基因易感人群在特定环境条件下,肠黏膜免疫系统对肠道微生物抗原产生的异常免疫应答,引起的肠道炎症损伤。因此,肠黏膜组织固有层内免疫细胞异常激活在IBD发病过程中发挥重要作用[1,2,3],其中CD主要以Th1(干扰素-γ、TNF-α)介导的免疫应答,而UC主要以Th2(IL-5、IL-13)炎症反应为主。此外,Th17/调节性T细胞(T regulatory cell,Treg)在肠道炎症的发生中也有重要影响。

由于疾病发生涉及多种免疫细胞和非免疫细胞,以及复杂的免疫反应,所以为开发IBD靶向药物治疗提供了线索。抗TNF-α单克隆抗体[英夫利西单克隆抗体(infliximab, IFX)]是最早成功地应用于治疗IBD的生物制剂,靶向获得性免疫系统的过度激活,促进黏膜愈合,将IBD的治疗目标由控制症状上升为'达标治疗(treat-to-target)',极大地改善了患者预后。尽管抗TNF-α制剂在许多患者的治疗上获得成功,但仅不足2/3的患者能获得缓解,还有许多患者对药物失去应答[4],而IBD病程的迁延和终生复发的倾向促使需要不断研发新的药物。

新型生物制剂的开发主要基于IBD发病的免疫病理生理机制,主要针对肠黏膜组织内T淋巴细胞的激活及其产生的促炎细胞因子。除抑制获得性免疫应答外,尚有促进IBD患者固有免疫系统和阻断白细胞向肠黏膜浸润的新型药物。与小分子抑制剂药物相比,生物制剂具有高效、高选择性且毒性极低的优势,其局限性在于存在免疫原性、价格昂贵和半衰期较长,导致临床长期应用时必须面对其局限性带来的种种问题,如药物失应答、经济负担重等。但开展针对免疫细胞的靶向免疫治疗近年来方兴未艾,目前的生物制剂主要针对靶向促炎细胞因子(如TNF-α、IL-12/IL-23)和白细胞向肠道迁移[如整合素(integrin)、黏附分子]。现对近年IBD治疗中的新型生物制剂进行总结。

一、抗TNF-α制剂

TNF主要由单核巨噬细胞和T淋巴细胞产生,通过刺激细胞间黏附分子表达,增加白细胞在炎症局部的聚集和活化,促使IL-1、IL-6生成以增强、放大炎症级联反应,刺激成纤维细胞和巨噬细胞释放组织降解酶,诱导上皮间紧密连接分解和肠上皮细胞凋亡,破坏肠黏膜的屏障作用,引起肠黏膜损害[5,6]

近年来,抗TNF-α制剂已广泛应用于IBD的治疗,并取得了显著疗效,但其诱导临床和黏膜缓解的机制未完全明确。既往研究发现抗TNF-α制剂可有效阻断组织和外周血循环中的TNF-α,诱导激活的T淋巴细胞和巨噬细胞凋亡,降低促炎细胞因子水平;同时可以诱导参与组织修复的替代激活的巨噬细胞(即M2细胞)和Treg形成,以及参与黏膜组织愈合等。另外,近期还发现抗TNF-α制剂可诱导CD患者Th22的增殖分化,上调肠黏膜IL-22的产生,从而促进肠上皮屏障的修复[7]

抗TNF-α制剂的作用特点是起效快,对肠道病变和肠外表现疗效好。虽有增加严重感染的风险,但比糖皮质激素要低得多;引起恶性肿瘤和淋巴瘤的风险亦比免疫抑制剂低。其他不良反应如免疫反应介导的输液反应、皮肤病变、关节炎,以及脱髓鞘病变虽有时发生,但通常停药后可自限,或相对少见。目前在临床上主要有以下4种抗TNF-α制剂:

1.IFX:

IFX在中国上市已10年余,是目前唯一应用于治疗IBD的生物制剂,为人鼠嵌合型单克隆免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)G1抗体,通过Fc段介导T淋巴细胞的补体结合作用诱导细胞凋亡,产生抗体依赖的细胞毒作用,迅速减少炎症部位的细胞浸润程度。IFX对活动期CD的诱导缓解和维持治疗、促进CD合并瘘管的愈合、预防缓解期CD的复发、预防CD合并瘘管闭合后的复发,以及重症活动期UC的治疗均有较好的安全性和疗效[8,9],目前已得到广泛的临床应用。

2.阿达木单克隆抗体(adalimumab):

与IFX的人鼠嵌合型抗体不同,阿达木单克隆抗体是一种人源化IgG1的抗TNF-α单克隆抗体,通过活化补体和发挥抗体介导的补体依赖性细胞毒作用应用于CD和UC的治疗。与IFX静脉滴注的给药方式相比,阿达木单克隆抗体每2周皮下给药更方便,且剂量与患者体质量无关(标准维持剂量为40 mg),其诱导缓解率和4周时的临床反应率均优于安慰剂(分别为36%比12%, 59%比37%), 26周和56周的临床缓解率、瘘管闭合率亦优于安慰剂(分别为40%比17%, 36%比12%)[10,11],但阿达木单克隆抗体对肛瘘的疗效不及IFX。

3.塞妥珠单克隆抗体(certolizumab pegol):

塞妥珠单克隆抗体是一种人源化聚乙二醇修饰的直接靶向TNF-α Fab′抗体片段的抗体,仅应用于CD的治疗。如阿达木单克隆抗体一样,其以固定剂量(标准剂量为400 mg)进行皮下注射;但与阿达木单克隆抗体不同的是,其标准维持剂量仅需每4周1次,而阿达木单克隆抗体为每2周1次。与安慰剂相比,塞妥珠单克隆抗体治疗6周诱导缓解的临床反应率优于安慰剂(37%比26%),维持缓解的临床反应率(62%比34%)、治疗26周的临床缓解率(48%比29%)和瘘管闭合率(36%比17%)均优于安慰剂组。根据克罗恩病内镜严重程度指数(Crohn′s disease endoscopic index of severity,CDEIS)<6为标准,内镜下黏膜缓解率为27%,8%的患者在54周时黏膜愈合且无溃疡[12]

4.戈利木单克隆抗体(golimumab):

戈利木单克隆抗体是一种人源化的IgG1单克隆抗体,直接靶向TNF-α,仅应用于UC的治疗,皮下注射固定剂量(标准维持剂量为每4周100 mg)进行给药。在UC治疗上,与安慰剂比较,IFX的诱导缓解率较阿达木单克隆抗体和戈利木单克隆抗体高[13]。在CD治疗上,IFX、阿达木单克隆抗体和塞妥珠单克隆抗体3种抗TNF-α制剂的诱导缓解率均高达58.5%~64.1%,维持缓解率(39.0%~47.9%)和完全缓解率(22.8%~30.7%)的疗效相似。但近年来也有对IFX或阿达木单克隆抗体治疗失败的CD患者使用戈利木单克隆抗体治疗,超过一半(55.8%)患者有临床反应,且安全性较好[14]

上述4种抗TNF-α单克隆抗体制剂的适应证选择指征见表1。

二、抗整合素和抗黏膜地址素细胞黏附分子-1(mucosal addressin cell adhesion molecule-1,MAdCAM-1)单克隆抗体制剂

我院经过场景分析、环节拆解和流程规划,实现贯穿患者转运、麻醉、术中用药、术后复苏和镇痛等全过程的信息升级,信息系统的建设过程覆盖每一环节(图1)。

(一)患者转运:

手术过程中患者转运频繁发生,包括从病区向手术室的转运、从手术室向术后复苏室的转运、复苏室向病区的转运。每一转运环节,以扫描腕带条码的方式,在掌上电脑上进行床旁记录,系统进行地点合法性和时间逻辑判断,以病区-手术间-复苏室-病区/监护室的转运逻辑进行,并且结合该手术室当日计划,杜绝未计划手术患儿发生错误的手术转运。

在转运前,系统根据外科手术的需要,自动核查必要的术前检查完成状况,如外科手术前必须的凝血功能、肝肾功能等检查的报告齐全情况,并将异常情况自动通知医护人员。转运交接时采用了包含患者一般情况、现状、评估、计划的结构化标准表单。

(二)手术安全核查:

手术中的三方核对是保证正确的患者、正确的手术、正确的部位的重要环节。在手术开始前进行安全核查(timeout),护士扫描患儿腕带上的二维码以确认身份,床旁进行安全核查并记录。在开始一台麻醉前,必须正确扫描患者的腕带二维码,才能启动该患者的麻醉记录。

(三)用药监管:

针对手术室内患者用药管理,本系统从术前带入药、术中手术麻醉用药、术后带出药以及术后镇痛用药4个方面进行升级和流程再造,以促进用药安全。①病区带入手术室使用的药物:在病区医师下医嘱、药师审方后统一配送至病区,具有唯一药品二维码。麻醉系统扫描药物二维码,核查药物和患者的正确性、有效性,并自动记录。②术中麻醉药品:由麻醉医师自行取用,系统支持以扫描药品瓶体上所贴品种标识码自动读入药品名称,由医师录入剂量后再执行,并自动记录在麻醉记录单。③手术室带出的静脉用药:需带出手术室继续使用的静脉用药,应在麻醉系统中打印该药品的唯一标签进行标识。术后病区护士通过扫描标签上的二维码进行接收、巡回,并登记补液结束时间,实现药品全程监管。④镇痛用药(术后自控镇痛):由麻醉医师在系统中建立镇痛计划,麻醉护士打印含二维码的镇痛药品标签,并完成冲配。在使用术后镇痛(镇痛泵)时,需要扫描患者腕带和镇痛药品标签,匹配无误后记录在系统中,确保患者使用正确的镇痛药物。后续通过扫描镇痛药品标签进行管理和随访,实现全程监管。

(四)手术器械清点和卫生耗材全程追管理:

每一个手术器械包在中心供应室打包后即赋予唯一条码,此包器械的内容、打包、消毒、使用、使用清点、回收清洗全部节点均被记录,能追踪每一个器械包的流转过程和当前位置。手术中护士通过掌上电脑扫描器械包的条码录入器械包内容,并和器械护士一同清点、实时记录。系统能协助发现任一清点不一致的器械,及时提示。术中针线纱布等敷料的用量也实时记录,后续用于手术用敷料耗材的成本管理。

医用植入性医疗器械直接涉及患者安全,我们建立了全周期的植入物管理追踪系统,做到'一物一码'。通过实时扫码登记,每一件植入性医疗器械从入库开始到使用后随访,实现全周期闭环管理。

三、抗IL-12/IL-23单克隆抗体制剂

1.抗IL-12/IL-23(p40亚基)单克隆抗体:

ustekinumab是人源化IgG抗体,结合细胞因子IL-12/IL-23 p40亚基。目前仅适用于CD治疗,对UC的应用仍在临床试验中。根据患者体质量进行静脉注射给药,再以固定剂量90 mg每8周进行皮下注射。ustekinumab的治疗效应主要是阻断了IL-23而非IL-12。全基因组关联分析(genome-wide associated study, GWAS)显示CD与IL-23受体基因之间具有高度相关性。IL-23对胃肠道Th17的增殖和稳定起关键作用,IL-23在Th17反应和IBD中发挥了重要作用,而幼稚T淋巴细胞对IL-23无反应。ustekinumab对抗TNF-α单克隆抗体治疗失反应或不耐受(UNITI-1国际多中心临床试验)、免疫抑制剂或糖皮质激素治疗失败或不耐受但抗TNF-α未曾失败的CD患者(UNITI-2国际多中心临床试验)诱导期静脉给药(130 mg或6 mg/kg) 6周时的临床反应率明显优于安慰剂组(UNITI-1试验中分别为34.3%、33.7%和21.5%;在UNITI-2试验中分别为51.7%、55.5%和28.7%);维持缓解期皮下给药(90 mg,每8周或每12周),44周时的临床缓解率(分别为53.1%和48.8%)明显优于安慰剂组(35.9%)。ustekinumab的不良事件发生率为3%~7%,与所有临床试验中治疗组的发生率相似,无PML发生[19]

2.IL-23(p19亚基)单克隆抗体:

① risankizumab单克隆抗体是一种特异性结合IL-23 p19亚基的单克隆抗体,可以选择性抑制IL-23活性。IL-23是CD炎症反应中的关键介质,其IL-23受体结合导致Janus激酶2(JAK2)和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,Tyk2)激活,进一步引起其他促炎症细胞因子转录,最终使CD4 T淋巴细胞分化为促炎的Th17,对肠道内的细菌或抗原产生异常免疫反应。因此,IL-23可通过IL-23受体促进Th17增殖分化。既往研究发现risankizumab在诱导活动性CD患者临床缓解和内镜应答方面,显著优于安慰剂。除了症状和内镜改善之外,还可显著降低粪便和血清中的炎症生物标志物水平,如粪钙卫蛋白、IL-22和CRP。最近一项risankizumab治疗CD患者的Ⅱ期临床研究中,分析106例患者用药前、治疗12周后的回肠和结肠活组织RNA转录组水平变化。发现与治疗前相比,治疗12周后出现多种基因表达的变化,涉及IL-23/IL-17功能、Th1通路、固有性免疫应答和组织更新。治疗12周后达到内镜应答和缓解的患者,其结肠组织转录组学特征发生了显著变化,即与IL-23/IL-17免疫功能相关的基因出现明显的表达差异,表明药物抑制了结肠上皮的生物学功能[20]。提示病变组织中的分子变化可能先于内镜变化,对疗效和疾病进展有较好的预测价值,也为IBD患者的精准治疗提供了借鉴。②brazikumab(MEDI2070)是一种人源化的靶向IL-23 p19的IgG2单体。两项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验表明,特异性阻断IL-23的药物可能是目前安全有效的生物制剂,并是一种有效诱导CD缓解的治疗方法。目前正进行Ⅲ期临床试验,以验证特异性的IL-23 p19拮抗剂对CD治疗的作用,以及剂量-临床反应间的关系。

四、未来多种新型生物制剂在IBD的应用模式和面临的问题

多种新型生物制剂的出现使IBD患者有了更多的药物治疗选择,同时也面临着新的挑战[21],如何为不同的患者选择有效的生物制剂以避免盲目试用?鉴于不同生物制剂的机制不同,当一种生物制剂失效或作用不佳时,是否可以联合应用两种不同机制的生物制剂?联用生物制剂获得疗效的同时,是否会增加感染或肿瘤的风险?如何进行生物制剂药物浓度的监测和失应答的处理?早期使用生物制剂促进黏膜愈合的益处与过度治疗间如何权衡,以及费用-效应间如何获得最大利益化等。

新型生物制剂的出现给患者和医师带来了希望的同时,也对IBD治疗模式提出了挑战。加强对IBD发病机制和临床热点的研究[22],将有助于未来IBD个体化精准治疗和新型治疗模式的开展。

参考文献(略)

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