Science类器官特刊（二） | 胚胎干细胞自组装：哺乳动物的早期胚胎发育

图1 人体胚胎发育Carnegie Stages（https://embryology.med./embryology/index.php/Carnegie_Stages#Carnegie_Embryos）

虽然早在1914年人类胚胎发育的过程就已经被初步描绘出来，但胚胎发育一直以来是大家非常关注的发育阶段的“黑匣子”（图1）。哺乳动物胚胎发生过程中形态和功能的建立是一个极为复杂的过程，涉及多个调控水平。胚胎干细胞在胚胎着床后到发育的最初几天，随着胚胎的整体形态重组、胚胎干细胞对称性的打破和谱系规范的启动，身体计划的计划在此过程中奠定。但是想要在体内研究胚胎发育的早期过程并不容易，因为早期胚胎体积很小且不易获得，哺乳动物胚胎植入后在体内的研究更是极具有挑战性。

为了解决该问题，科学家们建立多种实验系统来研究早期胚胎发育的复杂过程【1】。2019年6月7日，Science类器官专刊中发表了英国剑桥大学Magdalena Zernicka-Goetz、Marta N. Shahbazi和美国洛克菲勒大学Eric D. Siggia综述文章Self-organization of stem cells into embryos: A window on early mammalian development，总结了关于早期胚胎发育的研究进展、研究技术。

图2 小鼠与人类早期胚胎发育突破性技术进展编年鉴【1】

哺乳动物胚胎发育过程

胚胎植入之前的发育过程在哺乳动物中极为保守【2】。受精后胚胎逐渐进入细胞命运特化过程，囊胚中包含三种细胞类型：胚胎上胚层（Embryonic epiblast）、胚外原始内胚层 (Extraembryonic primitive endoderm，又称下胚层) 以及滋养层 (Trophectoderm) (图3)【3】。囊胚植入后启动子宫与胚胎之间的相互作用，引起胚胎与母体组织的重组。胚胎植入后小鼠与人类母体的胚胎结构有着明显的不同（图3），这结构的不同是如何形成的目前还很不清楚。

那么这种形态发生需要母体和胚胎之间的“对话”吗?比较胚胎学提供了一个初步的答案。在哺乳动物的胚胎中，如猪、兔和牛的胚胎形态发生在植入前【4】。小鼠和人类胚胎可以在没有母体信息输入的情况下进行早期植入后形态发生【5】。即使子宫环境可以帮助调节这些事件的发生，但在整个过程中哺乳动物胚胎的自组织能力变得越来越明显。

图3 小鼠和人类植入前和植入后胚胎的示意图以及从中提取的干细胞系

胚胎干细胞自组装模型

随着技术的发展，科学家们建立了多种哺乳动物胚胎干细胞体外研究模型（图4）。其中胚状体（Embryoid bodies, EBs）作为体外研究胚胎细胞分化过程的模型已有五十多年【6,7】。胚状体最初被定义为胚胎细胞形成的聚集物，在小鼠早期囊胚分化后可以产生正常胚胎干细胞从而可以作为研究模型。胚状体能够在缺少内源信号线索的情况下引起对称性破缺。这些基于胚胎干细胞的模型在揭示细胞的同质群体如何通过自组织过程产生不同的细胞命运方面提供了丰富的信息。然而，这些模型与自然胚胎还是存在显而易见的不同，它们缺少胚胎外组织，而胚胎外组织对发育至关重要并为信号相互作用提供空间环境。因此，新的包含胚胎外组织的胚胎干细胞模型亟待开发。

图4 小鼠和人类胚胎干细胞模型总结

结论与展望

胚胎干细胞模型是允许在体外使用独立控制形状、力学和技术来研究胚胎和胚胎外组织共存的重要研究工具，能够对经典的胚胎发育过程进行解析。但由于体外建立的组织结构是没有办法完全重建胚胎发育过程中所有的复杂过程的，不过随着进一步的优化，调整实验中的物理和化学参数可能会大大扩展胚胎干细胞模型的发展潜力与应用前景。

关联阅读：

Science类器官特刊（一）丨类器官新技术——类器官和器官芯片的完美结合

原文链接：

https://science./content/364/6444/948

制版人：珂

参考文献

1. Shahbazi, M. N. & Zernicka-Goetz, M. Deconstructing and reconstructing the mouse and human early embryo. Nature cell biology 20, 878-887, doi:10.1038/s41556-018-0144-x (2018).

2. Rossant, J. & Tam, P. P. L. New Insights into Early Human Development: Lessons for Stem Cell Derivation and Differentiation. Cell stem cell 20, 18-28, doi:10.1016/j.stem.2016.12.004 (2017).

3. Rossant, J. & Tam, P. P. Blastocyst lineage formation, early embryonic asymmetries and axis patterning in the mouse. Development 136, 701-713, doi:10.1242/dev.017178 (2009).

4. Flechon, J. E., Degrouard, J. & Flechon, B. Gastrulation events in the prestreak pig embryo: ultrastructure and cell markers. Genesis 38, 13-25, doi:10.1002/gene.10244 (2004).

5. Bedzhov, I. & Zernicka-Goetz, M. Self-organizing properties of mouse pluripotent cells initiate morphogenesis upon implantation. Cell 156, 1032-1044, doi:10.1016/j.cell.2014.01.023 (2014).

6. ten Berge, D. et al. Wnt signaling mediates self-organization and axis formation in embryoid bodies. Cell stem cell 3, 508-518, doi:10.1016/j.stem.2008.09.013 (2008).

7. Brickman, J. M. & Serup, P. Properties of embryoid bodies. Wiley interdisciplinary reviews. Developmental biology 6, doi:10.1002/wdev.259 (2017).