|
2019年已过半，肿瘤治疗马不停蹄，新药新方案在这半年期间不断更新结果、不断取得突破。今天小编呕心汇总2019年肺癌诊治的重磅跃进事件，一起来见证历史性进展的成果。 免疫篇 1.小细胞肺癌喜迎双突破，免疫+化疗进击SCLC一线 今年3月，PD-L1单抗T药（阿特珠单抗，Tecentriq）联合化疗获得FDA批准用于一线治疗SCLC（小细胞肺癌），开启了SCLC一线免疫治疗新篇章。获批基于IMpower133研究中，阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷相比安慰剂+卡铂+依托泊苷延长了中位OS（12.3 vs 10.3个月）和中位PFS（5.2 vs 4.3个月）。 2019年6月27日，阿斯利康公布了CASPIAN研究达到研究终点，PD-L1单抗I药（durvalumab，Imfinizi）+化疗组在SCLC一线治疗的OS较化疗组展现了显著性统计学差异及有意义的临床改善。阿斯利康也会在即将来临的会议上交研究结果。 2019上半年，免疫在SCLC一线就已经取得双突破，希望在下半年能用更多惊喜。 2.两大PD1长生存数据相继公布，免疫治疗使晚期NSCLC的五年生存率最高达到43%！ 传统化疗治疗肺癌患者的5年生存率在5%-10%之间。在2019年3月中旬JCO杂志公布了截至2016年11月的O药5年随访结果。纳入的都是经治患者。整体人群的5年生存率高达16%！使用标准剂量(3mg/Kg)的患者5年生存率更是高达26%！对于PD-L1≥50%的患者，5年生存（OS）率更高达43%！ 再看一下今年ASCO公布的K药的5年OS率。keynote001研究显示：晚期初治肺癌患者的5年生存率为23.2%，其中PD-L1高表达（TPS≥50%）的生存率逼近30%（29.6%）！PDL1TPS1-49%患者的5年生存率为15.7%。 对于经治患者，后线用K药的生存时间略显逊色，总体5年生存率15.5%，PD-L1高表达人群达到25%，PD-L1 1%-49%生存率为12.6%，而PD-L1阴性（＜1%）只有3.5%。 相比传统治疗，免疫治疗对于肺癌患者来说确实具有提升患者长期生存的能力！O/K双证！ 3. I药开启III期局晚期不可切除NSCLC的新治疗模式，半数以上患者成功活过3年 PACIFIC研究分析了III期不可手术切除的局晚期NSCLC患者，在同步放化疗后使用I药巩固治疗一年的疗效。今年ASCO会议展示了3年的OS更新。I药组的中位OS明显比安慰剂组更长，为NR（未达到）vs 29.1m。两组3年OS率分别为I药57% vs 安慰剂43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者！I药组的中位PFS较安慰剂组延长了整整2倍！分别为17.2个月 vs 5.6个月。 4. K药双用：单药使用再扩适用人群，PD-L1表达从≥50%降到≥1%；联合化疗一线治疗非鳞癌不要求PDL1表达，国内已获批！ 相比既往的keynote024，keynote042研究中将人群扩展到PD-L1阳性（≥1%）人群，K药多比化疗同样取得阳性结果，中位OS为16.7m vs 12.1m。因此K药单药获得FDA批准扩大适用人群，用于PD-L1阳性（≥1%）患者的一线治疗。 同样在2019年年初，FDA也批准了K药+化疗用于非鳞癌的一线治疗，对PD-L1表达不要求，该适应症也在3月28日获得中国NMPA的批准，主要是基于keynote189研究，K+化疗对比化疗可以显著延长中位PFS（8.8m vs 4.9m）及中位OS（NR vs 11.3m）。 两大适应症获批，免疫治疗NSCLC再下一城。 5.国产PD1+阿帕替尼治疗NSCLC公布结果，无需化疗的联合方案正逐步袭来！ 2019ASCO公布了恒瑞PD1卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗NSCLC的结果。该试验纳入96例患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗，73例接受过一线治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54 muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。 双国产药的联合在ASCO大会上闪烁登场，为国争光。与此同时，多个无需化疗的PD1联合方案也正在袭来： ①一项横跨5个国家的Ia/b研究中，采用雷莫卢单抗联合K药治疗27例经治NSCLC患者。结果显示，有效率为30%，其中1例患者达到完全缓解，7例患者达到部分缓解，PR率为26%。另外15例患者达到病情稳定SD，DCR高达85%。PFS（无进展生存期）方面，6个月的PFS率为65%，12个月的PFS率为43%；总生存方面，6个月的OS为85%，12个月的OS为68%，18个月的OS为59%。 ②一项多中心、开放式Ib/II期的研究，纳入了21例晚期NSCLC患者，接受乐伐替尼+K药治疗。结果发现，总有效率ORR为33.3%（包括1例完全缓解，6例部分缓解），疾病控制率DCR为80.9%，中位PFS为5.9个月。 ③一项1期临床试验纳入了经治的28例晚期NSCLC患者，使用I药联合雷莫卢单抗治疗。结果显示，NSCLC组的总ORR为11%，DCR为57%，中位PFS为2.7个月，中位OS为11个月。PDL1高表达（TC≥25%）人群的疗效更佳，ORR为20%，DCR为60%，中位PFS为4.1个月，中位OS达到16.4个月。 6.K药获批≥3线治疗小细胞肺癌，SCLC治疗再添利刃 继2018年O药获批≥2线治疗SCLC后，今年6月FDA批准了K药≥3线治疗SCLC。批准主要基于KEYNOTE-158的Ⅱ期临床试验和KEYNOTE-28的Ⅰb期临床试验中的综合表现，两项汇总显示K药的ORR达到19.3%，2名患者达到CR完全缓解，14名患者达到PR部分缓解。得到缓解的患者中，65%的患者缓解持续时间超过18个月。 SCLC新药篇 Lurbinectedin二线有效率35.2%，创造小细胞疗效新高！ Lurbinectedin(PM1183)很多朋友应该并不陌生，该药以1期漂亮的数据于去年获得了FDA孤儿药认定，用于二线治疗SCLC。今年ASCO大会进一步公布了后续结果。该研究共纳入了105例既往一线化疗进展的广泛期SCLC患者用Lurbinectedin治疗。结果显示，二线治疗的ORR达到了35.2%，DCR为68.6%，这在小细胞后先治疗中已经算是很不错的疗效了。另外，中位DOR（反应持续时间）为5.3个月。有65%的患者用了Lurbinectedin后都出现了肿瘤体积的缩小。在生存时间方面，患者中位OS（总生存期）为9.3个月，1年的OS率为34.2%。
EGFR篇 1.奥希替尼称霸EGFR一线，脑、脑膜转移疗效都展现顶尖疗效！ ①一线疗效碾压1代TKI，获得国际四大指南一致性推荐 FLAURA研究头对头对比奥希替尼vs一代TKI（易瑞沙/特罗凯）一线治疗EGFR敏感突变患者，奥希替尼组的中位PFS（无进展生存期）高达18.9个月，而对照组只有10.2个月，奥希替尼几乎翻倍！有效率ORR更是高达80%以上，疾病控制率DCR为97%，279位患者中，只有3位出现疾病进展！也正因此，奥希替尼相继被美国NCCN指南，欧洲ESMO指南，Pan-Asia 亚太肺癌指南和日本肺癌指南四大全球权威肺癌指南齐列为一线治疗最高等级推荐。
另外，今年ASCO也报道了FLAURA研究的OS预估值，预估的奥希替尼组中位OS为41.4个月，而1代TKI为30.6个月，奥希替尼带来长生存时间的获益。此外FLAURA试验中允许1代TKI耐药后交叉使用奥希替尼的设计，因此也说明了奥希替尼一线用比二线用可以延长生存的事实。 ②入脑能力完胜其他TKI 在III期FLAURA试验中，对于CNS转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药，为15.2m vs 9.6m，奥希替尼展现强大颅内治疗作用。
③攻克难治性脑膜转移，ORR达到55%！ 今年AACR会上报道了奥希替尼对脑膜转移（LM）的亮眼疗效，主要分析了奥希替尼80mg qd在AURA系列研究（AURA扩展队列、AURA2、AURA3及AURA17）中合并脑膜转移患者（n=22）中的活性。结果显示，脑膜的ORR达到了55%，其中6例（27%）为CR（完全缓解）！脑膜的DCR更是高达91%！对于传统化疗难治的LM，奥希替尼展现了史上最满意的疗效。
LM患者的中位PFS为11.1个月，中位OS更是刷新纪录，达到了18.8个月！要知道，有LM的NSCLC患者既往的中位OS只有3-4个月左右，奥希替尼给这类预后极差的患者带来了新曙光。 2.“靶向-手术-靶向”成功降低61%复发风险：吴一龙教授的CTONG1103研究为局晚期肺癌带来围手术的靶向治疗希望 历经八年研究的CTONG1103在近期公布了结果。研究团队将入组病例分组，多为不吸烟女性腺癌，37例执行靶向-手术-靶向治疗，35例仍以标准化疗辅助，非常严谨的头对头比对临床试验。 研究发现，术前42天的靶向治疗与术前42天的传统化疗，二者有效率比例为54%：34%，新模式比传统有效率翻了一倍；新模式下，83.8%患者肿瘤缩小等达标至可手术，而传统化疗后，可手术者为68.6%；最关键的是，严格随访证实，同样术后靶向治疗12个月，新模式下，显著提高患者的无癌生存期，中位数延长10个月。
3.EGFR靶向耐药有救了：新药、新方案数据公布，国内治疗成功案例相继公开 ①C797S突变：分三种，单突变、顺式（cis）和反式（trans）治疗都有个案报道 反式突变采用1代TKI联合3代药治疗。上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。
顺式突变可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。
C797S单突变（不伴有T790M），见于初治用奥希替尼耐药后，可用回1代药治疗，如以下案例展示。 ②解救MET扩增耐药：一/二代TKI耐药后，大约有5%-10%的患者出现MET扩增，而三代TKI耐药后出现MET扩增的比例为25%。2019AACR会议上报道了国产MET-TKI沃利替尼+奥希替尼治疗EGFR耐药的TATTON研究结果。该1b期试验分为两个队列：队列一（n=46）纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性；队列二（n=48）纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性。队列一ORR为52%，DCR达到87%。DOR（反应持续时间）为7.1个月。
队列二ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。
③新药数据公布，从旁路挽救耐药： 在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此，Daiichi Sankyo公司研发了名为U3-1402的新型ADC（抗体偶联药物）在今年ASCO会上进行了口头报道。在1期临床研究中EGFR-TKI进站后的患者使用U3-1402治疗后，所有患者（n=16）的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%，DCR达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。
另外，在今年ASCO也报道了另一可以挽救耐药的双抗JNJ-372（EGFR与MET双抗）的结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变晚期NSCLC患者，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。
④EGFR“四代药”震撼来袭： 2019年AACR大会上公开了一种对C797S突变敏感的新药，由正大天晴所研发的TQB3804该药不仅能克服3代TKI耐药后产生的两大类常见三重突变（19del/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S），更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变，堪称为“EGFR四代TKI”。近期，TQB3804也正式在中国步入1期临床试验，期待国产四代药给我们日后给我们带来更多的惊喜。 此外，还有国外“四代TKI”——JBJ-04-125-02。该药联合奥希替尼可增效，更可挽救耐药，对C797S突变治疗敏感。 4.五种靶向药现身，难治性EGFR20ins有“解药”了？！ 靶向治疗在不断进步，EGFR20ins这个难治靶点在今年也不断更新数据，其中奥希替尼的国内张力教授报道的6个案例治疗疗效非常亮眼，所有患者都达到疾病控制。JNJ-372在ASCO大会上也报道了治疗20ins的数据，PFS未达到。下表对比了各大靶向药的数据。
5.达克替尼一线获批，国内EGFR格局需重新洗牌！？ 2019年5月15日，EGFR二代药达克替尼（dacomitinib，商品名多泽润）在中国获批上市，本次中国获批适应症为单药用于EGFR敏感突变（19Del或21-L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。又一2代TKI正式加入国内EGFR战局。获批适应症是基于ARCHER1050三期研究结果，达克替尼 vs 一代TKI吉非替尼一线治疗EGFR阳性取得了OS延长，为34.1m vs 26.8m，P=0.04。
达克替尼的中位PFS（无进展生存期）较吉非替尼延长了5.5个月，为14.7m vs 9.2m。两组的ORR相似（76%vs70%）。美中不足的是，与一代TKI相比，达克替尼的安全性更差。3级及以上AE（不良反应）发生率为63%，而吉非替尼只有41%，并且达克替尼组有近三分之二的患者都进行了药物减量。值得注意的是，ARCHER1050明确排除了脑转的患者，并且研究采用开放标签设计（非盲法），因此对于脑转的患者还是建议用奥希替尼。 KRAS篇 KRAS“神药”问世！AMG510后线有效率高达50%！ 今年ASCO上报道了KRAS新药的数据结果，对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510即将带来救赎。该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗。最后有29例患者可评估疗效，包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。结果显示，总体人群的ORR（客观有效率）为17.24%，DCR（疾病控制率）为79.31%，并且疗效持续长久。重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而DCR更是满分100%！
其中一个NSCLC女性61岁患者在接受了放化疗、PD1治疗进展后，使用AMG510（180mg）治疗，达到了PR，持续了27.4周以上。另一个患者既往接受过五线治疗失败（包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541）后用AMG510（360mg），肿瘤缩小了67%，并且在用药18周时达到完全缓解CR。 ALK篇 ALK一线碾压克唑、后线保底疗效可观，又一ALK好药布加替尼大展身手 ①一线疗效完胜克唑，亦是脑转移的救星 今年ELCC会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L数据更新。该研究纳入了既往未接受过ALK靶向药的ALK+晚期NSCLC患者。结果显示，布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼，为未达到vs9.8个月，1年PFS率也更高（67% vs 43%）。
布加替尼及克唑替尼的ORR为71% vs 60%（P=0.0678），有获益的趋势。中位DOR为未达到vs 11.1个月。颅内疗效方面，对于有可测量脑转移灶患者，布加替尼ORR完胜克唑替尼（78% vs 29%），并且有11%达到了CR，而克唑替尼无CR。所有脑转的ORR方面亦是布加替尼更优，为67% vs 17%，CR率为37% vs 4%。颅内PFS，布加替尼显著延长，为未达到vs5.6m。 ②一代二代三代TKI耐药后，布加替尼强势保底 2019ELCC大会报道了真实世界中布加替尼保底治疗的疗效。该研究共纳入604例ALK阳性，67.2%的患者既往接受过ALK靶向药治疗的NSCLC患者，布加替尼中位治疗线数为3线。下表所示各代TKI耐药后再用布加替尼治疗的结果。
此外，在阿来替尼、色瑞替尼和劳拉替尼耐药后，再使用布加替尼的中位停药时间分别为8.72个月，10.33个月及7.5个月。 MET/ROS1/RET/TROP2/NTRK篇 MET靶向新药云集，诸药各显神通 MET基因异常分为14外显子异常（包括跳跃突变和点突变）、MET扩增、MET蛋白过表达。MET-TKI根据结合模式不同，又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种。目前，多个TKI已经公布了初步疗效，小编将最新的ORR汇总如下，各药数据基本上都还算乐观，只有3型药tivantinib在公布的3期试验中以失败告终。其中，国产TKI沃利替尼为备受关注的一颗新星。
不同的MET-TKI耐药机制也有差异，小编之前写过专门的文章，有意可以点击链接查询。 2.ROS1可用靶向药日益增多，新药疗效逐渐提升，后浪推前浪 有不少在研药取得了比克唑更好的疗效如色瑞替尼（ceritinib）、布加替尼（brigatinib）、劳拉替尼（lorlatinib）、Entrectinib、洛普替尼（repotrectinib）以及DS-6051b。其中，劳拉替尼和洛普替尼展现了良好的保底能力，后线有效率为27%和18%。
3.RET融合：多种TKI数据公布，BLU-667备受关注 RET融合尚无靶向药获批，近期国产药BLU-667在各大会议绽放光彩。2019ASCO公布的试验数据中有48例可评估疗效的RET基因融合患者（初治或经治）接受BLU-667治疗。总ORR为58%，DCR达到96%。脑转移疗效方面，颅内ORR为78%（7/9）。2个脑转案例展示中，1例患者脑病灶缩小了70%，另一例缩小了67%。
4.TROP2新靶点挖掘：DS-1062a有效率40% TROP2在上皮性肿瘤如非小细胞肺癌中高表达，而且与生存期较短相关，这使TROP2成为一个理想的治疗靶点。DS-1062a是一种靶向TROP2的抗体耦联药物（ADC）。ASCO报道的I期临床研究纳入了39例经治的晚期NSCLC患者，分别接受由低到高剂量的DS-1062a治疗。研究结果显示，4mg/kg及以上剂量DS-1062a有不错的疗效，ORR为40%，DCR为80%。
5.NTRK融合：拉罗替尼、恩曲替尼数据再更新，肺癌有效率达71%
总结 2019年中旬，肺癌靶向免疫已经取得多项新突破，无药可用的靶点、TKI耐药后的治疗、免疫增效方案及数据补充等都有了新眉目。期待今年下半年国内能有更多新药上市、国际会议有更多亮眼数据公布、更多的惊喜等着大家！ 参考文献： 2019 AACR 2019 ELCC 2019 ASCO |
|
|
