|
作者：岳育杨 李育婷 刘佩佩 李艳佳 张国强 单位：河北医科大学第一医院皮肤科
01 C-kit基因抑制剂 C-kit基因的突变与表达过度可激活其下游的Ras/Raf/MEK/ERK与磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-雷帕霉素蛋白(PI3K-AKT-mTOR)信号通路，促进肿瘤的发生与发展。在我国C-kit基因的突变率高于世界上其他国家，因此以C-kit为靶点的分子靶向药对于我国的黑色素瘤患者十分重要。伊马替尼是世界上第一个成功研制的小分子靶向药物，已有多项Ⅱ期临床试验证明了其有效性。毛丽丽等研究了78例KIT突变/扩增的晚期黑色素瘤患者，这些患者接受400 mg/d的伊马替尼标准方案治疗。其中17例患者最佳客观疗效为部分缓解(PR)21.8%，31例患者为疾病稳定(SD)39.7%，30例患者表现疾病进展(PD)38.5%，全组患者的中位总生存时间13.2个月，该研究的样本量在同类研究中最大。但该药不适合非KIT突变/扩增的患者，另外由于黑色素瘤KIT突变分布广泛，异质性明显，其疗效不如鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B(BRAF)抑制剂显著，目前寄希望于研究新型的KIT抑制剂。由于伊马替尼能够抑制肿瘤免疫抑制机制并增强肿瘤抗原呈递直接杀伤肿瘤细胞，因此伊马替尼具有联合细胞毒性T-淋巴细胞抗原(CTLA)-4抑制剂的潜力。Reilley等通过一项剂量爬坡试验，研究了包括黑色素瘤在内的多种肿瘤患者使用伊马替尼联合伊匹单抗联合疗法，得出400mg的伊马替尼和3mg/kg的伊匹单抗每天两次口服是安全的，这种组合值得进一步研究KIT突变的黑色素瘤患者。 02 BRAF抑制剂 大多数黑色素瘤组织或细胞中BRAF基因存在突变，其中BRAF(V600E)比例最高，约占80%，BRAF(V600K)次之，占比为5%-30%，其余位点罕有突变，V600E和V600K亦为BRAF抑制剂的作用位点，因此BRAF选择性抑制剂是研究人员长期以来关注的药物。 2.1威罗菲尼 威罗菲尼是一种强效口服BRAF抑制剂，其可改善最常见的BRAF(V600E)突变患者和存在少量BRAF(V600K)突变的患者的生存率，已被FDA批准用于治疗成人Ⅲc/Ⅳ期BRAF V600突变阳性黑色素瘤。一些Ⅰ期与Ⅱ期临床试验已经证实了威罗菲尼治疗BRAF(V600E)突变的黑色素瘤转移的患者客观有效率(ORR)超过50%。一项回顾性研究选择了43例BRAF突变的转移性黑色素瘤患者使用威罗菲尼治疗，中位随访时间为15.9个月，ORR为51.1%，疾病控制率达到了79%，5例(11.6%)完全缓解。中位无进展生存期(PFS)为6.48个月，中位总生存期(OS)为11.47个月。威罗菲尼疗法耐受性良好，没有发现4级不良反应。Chapman等进行了一项Ⅲ期随机试验，在2010年675例患者被随机分配到威罗菲尼(n=337)或达卡巴嗪组(n=338，其中84例交叉使用威罗菲尼)，在2015年锁定数据进行统计时，排除达卡巴嗪组中交叉使用的威罗菲尼患者后，威罗菲尼组的中位OS 13.6个月(95%CI：12.0-15.4)明显长于达卡巴嗪的9.7个月(95%CI：7.9-12.8)，若不排除交叉用药的患者，威罗菲尼组的13.6个月(95%CI：12.0-15.4)仍长于达卡巴嗪组的10.3个月(95%CI：9.1-12.8)。使用Kaplan-Meier法估计威罗菲尼与达卡巴嗪1-4年生存率分别为56%和46%、30%和24%、21%和19%、17%和16%。敏感性分析显示，与达卡巴嗪相比，威罗菲尼表现出OS的优势。在联合治疗上，威罗菲尼与MEK抑制剂cobimetinib联用可使患者PFS提高。此外一项Ⅰb期临床试验研究了威罗非尼联合DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨治疗14例V600E BRAF阳性转移性黑色素瘤患者，其中3例患者达到完全缓解，3例患者PR，5例患者SD，得出口服威罗菲尼联合皮下注射地西他滨的组合是安全的，并且在V600E BRAF阳性转移性黑色素瘤中显示出作用。此外该试验的临床前评估表明二者联合延迟了耐药的发生，延长了治疗敏感期。 2.2 达拉菲尼 该药是一种有效的选择性BRAF抑制剂，在2013年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为单药治疗无法切除或转移性BRAF V600E突变的黑色素瘤，为该类别中第一种被证明具有抗脑内转移性黑色素瘤活性的药物，由于对正常脑组织中丰富的野生型BRAF激酶具有潜在的神经毒性作用，达拉菲尼专门用于防止黑色素瘤的血脑屏障渗透。该药除了BRAF抑制剂常见的皮疹、光敏性、关节痛、疲劳、恶心和腹泻外，发热与严重的高血糖更需关注。一项针对单独使用达拉菲尼或与MEK抑制剂曲美替尼联合应用于不能手术切除的ⅢC或Ⅳ期黑色素瘤患者的观察性研究，将135例患者中48例接受达拉菲尼单药治疗，87例接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗，患者均含有BRAF突变。12个月和24个月的总生存率分别为59.6%(95%CI：52.5%-68.9%)和36.4%(95%CI：27.8%-45%)，12个月和24个月的无进展生存率分别为39.3%(95%CI：31.1%-47.5%)和21.6%(95%CI：14.5%-28.7%)。57例患者(42.2%)表现出皮肤毒性，主要是角化过度(14.8%)和皮疹(11.9%)。最常见的不良事件是发热(27.4%)，虚弱(19.3%)，关节痛(16.9%)和腹泻(13.2%)。该研究结果表明，单独使用达拉菲尼或联合使用曲美替尼可提高有效率和(或)存活率。 2.3康奈非尼(Encorafenib) Encorafenib是一种新型的BRAF(V600E)选择性抑制剂，有Ⅰ期临床试验指出该药的耐受性良好，大多数不良反应的严重程度为2级或更低。在联合治疗上现有Ⅲ期临床试验〔8〕将28个国家中577例经组织学证实为ⅢB，ⅢC或Ⅳ期的患者以1：1：1的比例随机分配至三组：Encorafenib联合binimetinib组，Encorafenib组，威罗菲尼组。研究时间为2013年12月至2015年4月，中位随访时间为16.6个月(95%CI：14.8-16.9)，Encorafenib联合binimetinib组为14.9个月，威罗菲尼组为7.3个月。在Encorafenib联合binim-etinib组中超过5%的患者最常见的3-4级不良反应为γ-谷氨酰转移酶增加(9%)，肌酸磷酸激酶增加(7%)，和高血压(6%)；Encorafenib组中掌足疼痛红血球综合征(14%)，肌痛(10%)和关节痛(9%)。与威罗菲尼相比，Encorafenib联合binime-tinib显示出良好的疗效。对于BRAF突变型黑色素瘤患者，Encorafenib加binimetinib将成为一种新的治疗选择。 03 MEK抑制剂 3.1曲美替尼 曲美替尼是MEK1/2的抑制剂，尽管曲美替尼已被FDA批准用作治疗BRAF V600突变的转移性黑色素瘤的单一药物，但与单药BRAF抑制剂相比，其效果较差，因此很少使用。其最常见的不良反应是皮疹，腹泻、疲劳和外周水肿。目前对于该药的研究主要集中在联合应用上，常见的用法是与BRAF抑制剂达拉菲尼联用，该方法已有多个实验证明其有效性和安全性。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，将870例完全切除的BRAFV600E或V600K突变的Ⅲ期黑色素瘤患者随机分配至联合治疗组或安慰剂组。联合治疗组438人口服达拉菲尼150mg，每日两次，联合口服曲美替尼2mg，1次/d，安慰剂组432人使用安慰剂作为对照。在中位随访期2.8年时，联合治疗组的估计3年无复发生存率为58%，安慰剂组为39%，复发或死亡风险比为0.47(95%CI：0.39-0.58；P＜001)；联合治疗组3年总生存率为86%，安慰剂组为77%，死亡风险比为0.57(95%CI：0.42-0.79；P=0.000 6)，联合治疗组的远处转移生存率和无复发率也高于安慰剂组。最常见的不良反应是发热和疲劳，其中多数患者完成了预定的12个月的联合治疗，不到1/3的患者中途停止治疗。总之，这些结果证实了二者联合治疗的不良反应在可接受的范围内。除了与达拉菲尼联用，和一种常用的强心苷-地高辛联用也有可观的效果。目前有临床前研究确定了包括洋地黄毒苷和地高辛在内的强心苷与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径抑制剂(包括曲美替尼)协同促进患者来源的黑色素瘤异种移植物的消退。一项Ⅰb期临床试验研究了20例晚期难治性BRAF野生型黑色素瘤患者，每日一次口服地高辛0.25mg和曲美替尼2mg，每个患者至少接受时间为8 w的1个周期治疗。总体疾病控制率为65%(95%CI：0.41-0.85；P=0.0006)，其中PR4例，分别持续2、4、6和8个月；9例SD，分别持续2、2、2、4、5、6、7、10和10个月。PR和SD患者的平均中位疗程为5个月。地高辛联合曲美替尼耐受性良好，在BRAF野生型转移性黑色素瘤患者中实现了较高的疾病控制率。 3.2考比替尼(Cobimetinib) Cobimetinib是一种MEK1/2抑制剂，已有Ⅰ期研究证明其耐受良好。该药最常见不良反应是皮疹，腹泻，疲劳和外周水肿。目前该药与BRAF抑制剂威罗菲尼的联合应用是研究热点。一项coBRIM研究(双盲，随机，安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究)将495例符合条件的成人患者入选并随机分配到Cobime-tinib联合威罗菲尼组(n=247)或安慰剂联合威罗菲尼组(n=248)，Cobimetinib(每次60mg，1次/d，每个循环周期为28 d，口服21 d，暂停7 d)，威罗菲尼(每次960 mg，2次/d)。Cobimetinib联合威罗菲尼组的中位PFS为14.2个月，安慰剂联合威罗菲尼组为7.2个月〔HR0.58(95%CI：0.46-0.72)，P＜0.000 1〕。当255例(52%)患者死亡时进行了最终分析。Cobimetinib联合威罗菲尼组的中卫总生存为22.3个月(95%CI：15.0-19.8)，安慰剂联合威罗菲尼组的为17.4个月(HR=0.70，95%CI：0.55-0.90；P=0.005)。Cobimetinib联合威罗菲尼的安全性是可以接受的，并且在随访较长的时间内没有观察到新的安全性事件。这证实了Cobimetinib与威罗菲尼联合的临床益处和作为标准一线方法可行性。 3.3 Binimetinib 新型MEK1/2抑制剂Binimetinib是第一个在NRAS突变黑色素瘤Ⅲ期试验中显示出临床活性的激酶抑制剂。一项开放标签的随机Ⅲ期试验纳入了26个国家的402例患有ⅢC或Ⅳ期NRAS突变的未接受治疗或在接受免疫治疗之后进展黑色素瘤患者。以2：1的比例随机分配至Binim-etinib组(45 mg每日两次口服)和达卡巴嗪组(1 000 mg/m2，每3 w静脉注射)。从2013年8月至2015年4月，中位随访时间为1.7个月，PFS bin-imetinib组为2.8个月(95%CI：2.8-3.6)，达卡巴嗪组为1.5-1.7个月(95%CI 1.5-1.7)，危险比0.62(95%CI：0.47-0.80；单侧P＜0.001)。这说明了与达卡巴嗪相比，Binimetinib可改善无进展生存期并且可耐受。 04 血管生成抑制剂 4.1贝伐单抗 贝伐单抗可特异性阻断血管内皮生长因子(VEGF)，为世界上第一个肿瘤血管抑制剂。该药单药可作为治疗黑色素瘤脑转移放疗后放射性坏死的有效治疗药物。近年来针对该药的研究主要在联合应用上。该药与达卡巴嗪联用与单用达卡巴嗪相比表现出优势，且安全性可接受。 4.2舒尼替尼 舒尼替尼是酪氨酸激酶抑制剂，其靶向包括VEGF受体(VEGFR)-1、2、3和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-α、-β。除了抗血管生成效应，该药物还被发现对cKIT基因突变的黑色素瘤具有作用。舒尼替尼在治疗晚期难治性黑色素瘤的作用有限，但少数患者的病情可得到长期的控制。该药常见的不良反应有乏力、厌食、血小板减少、中性粒细胞减少。在联合应用上该药与低氧激活的前体药物TH-302在异种移植黑色素瘤小鼠可提高小鼠的存活率，但临床研究尚未开展。 05 CTLA-4抑制剂 伊匹单抗是一种完全人工合成的免疫球蛋白(Ig)G1单克隆抗体，其主要通过阻断CTLA-4来增强T细胞的抗肿瘤免疫，在2011年由美国FDA批准用来治疗晚期黑色素瘤患者。该药常见的不良反应包括自身免疫性结肠炎、肝炎、皮炎、内分泌疾病(如垂体炎，甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退)及神经病变等。目前，研究已经证实该药与程序性细胞死亡蛋白(PD)-1抑制剂nivolumab联合应用可取得比单用该药更好的效果。一项Ⅲ期临床试验以1：1：1的比例随机分配先前未接受治疗的晚期黑色素瘤的1 296例患者至三个治疗组，这些患者来自21个国家的137个地区。三组病人的治疗分别是：前3w使用nivolumab 1 mg/kg联合伊匹单抗3 mg/kg共4次，接着使用nivolumab 3mg/kg 2w；每2w使用nivolumab 3mg/kg联合安慰剂；每3w使用伊匹单抗3mg/kg联合安慰剂共4次。在至少36个月的随访中，nivolumab联合伊匹单抗组的中位PFS为11.5个月(95%CI：8.7-19.3)，nivolumab组为6.9个月(95%CI：5.1-9.7)，伊匹单抗组中为2.9个月(95%CI：2.8-3.2)。nivolumab联合伊匹单抗组3年总生存率为58%，nivolumab组为52%，而伊匹单抗组为34%。这表明了在患有晚期黑色素瘤的患者中，与nivolumab联合应用或单用nivolumab治疗的OS明显长于依匹单抗的单独应用。 06 PD-1抑制剂 6.1派姆单抗 派姆单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，于2013年获得FDA批准用于治疗依匹单抗难以治愈的无法切除或转移性黑色素瘤患者。该药能提供优于贝伐单抗的存活率。另有一项Ⅲ期临床试验入选了834例来自16个国家的晚期黑色素瘤患者，随机分为三组：每2 w静注一次派姆单抗(n=279)；每3 w静注一次派姆单抗；每3 w注射4次伊匹单抗(n=278)。派姆单抗2 w组中的1例患者和依匹单抗组中的22例患者撤回了知情同意并且未接受治疗，最后共有811例患者接受至少1次剂量的研究治疗。中位随访时间为22.9个月时共383例患者死亡。在伊匹单抗组达到中位OS 16.0个月时，两个派姆单抗组均未达到中位OS。派姆单抗2 w组的24个月总生存率为55%，3 w组为55%，伊匹单抗组为43%。 6.2纳武单抗(nivolumab) nivolumab是第1个人IgG4 PD-1抑制剂，该药可阻断PD-1与其两个配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而抑制细胞免疫应答。2015年FDA批准nivolumab作为BRAF V600野生型无法切除或转移性黑色素瘤患者一线治疗的单药，但该药单药应用只能引起31%-43%的患者肿瘤消退。而且一项随机、对照、开放标签Ⅲ期临床试验研究了405例患者，其中272例被随机分配至nivolumab组(每2 w注射nivolumab 3 mg/kg)，133例至化疗组(每3 w使用达卡巴嗪1 000 mg/m2或每3 w使用曲线下面积为6的卡铂加紫杉醇175 mg/m2)，随访时间为2年。nivolumab组的中位OS为15.7个月(95%CI，12.9-19.9)，化疗组为14.4个月(95%CI，11.7-18.2)，危险比为0.95(95.54%CI，0.73-1.24)；nivolumab组的1年生存率为58.9%(95%CI，52.8%-64.5%)，化疗组为55.1%(95%CI，46.1%-63.3%)。nivolumab组与化疗组的客观反应率分别为27%和10%，两组中位反应持续时间分别是32个月和13个月。以上结果说明与化疗组相比，nivolumab显示出更高，更持久的反应，但没有生存差异。这与其他的一些研究证实了该药与达卡巴嗪相比能明显延长生存期的结论不同。该药单用或与依匹单抗联用可使患者OS明显长于依匹单抗单药，另外该药和IFN-β联合应用也可提高疗效。 黑色素瘤恶性程度高，以达卡巴嗪为代表的化疗药作用有限，有效率和中位生存期低，疗效不佳。靶向药物由于效果好且副反应小已成为黑色素瘤治疗研究的热点，特别是在在伊匹单抗经FDA准许上市后黑色素瘤靶向药物的发展加速，目前免疫检查点抑制剂PD-1和CTLA-4抑制剂的疗效逐步得到验证，经典分子靶向药物BRAF、MEK抑制剂的地位受到了挑战。免疫检查点抑制剂由于增强了T细胞的抗肿瘤作用，可杀伤不同突变的肿瘤细胞，其治疗效果优于直接作用于肿瘤细胞单个或多个靶点的分子靶向药。所有的靶向药单药治疗存在耐药性等问题，目前的研究趋势不在以单药治疗为主，不同的药物联用是目前的主流。在免疫检查点抑制剂的联用上，伊匹单抗联合nivolumab，nivolumab联合派姆单抗对中位PFS的有效性明显高于依匹单抗单药和依匹单抗联合化疗。同时分子靶向药物之间或与免疫检查点抑制剂及化疗药物的联用也是目前的研究热点，如Encorafenib与binimetinib联用可表现出比威罗菲尼单药更好的疗效。同时，BRAF和MEK抑制剂联合治疗(分别为威罗菲尼 Cobimetinib或达拉菲尼 曲美替尼)被认为是晚期BRAF突变黑色素瘤的标准治疗方案，并被推荐为国际指南中的一线或二线疗法。未来将有更多的更有效的靶向药物得到验证，但仅作用于一种基因或免疫检查点其作用远远不够，药物的联用可缓解该问题，但毒性及不良反应等问题突出。目前多靶点抑制剂由于针对性差，效果不如多数单靶点抑制剂显著，逐渐淡研究者的视线，多数研究者往往将重点在放主流药物的联合应用上，致力于研究其疗效、耐药性与毒性，未来的较长一段时间也将维持这种趋势。 节选自：中国老年学杂志 2019 年 7 月第 39 卷 肿瘤医学论坛综合整理 |
|
|
