肿瘤免疫和基因治疗，跻身世界500强的制药企业似乎都热衷于此

美国《财富》杂志每年发布的世界500强榜单被视为全球最权威的企业排行榜。日前，《财富》杂志公布2019年度世界500强排行榜。与上年相比，今年上榜500家公司的总营业收入近32.7万亿美元，同比增加8.9%；总利润再创纪录达到2.15万亿美元，同比增加14.5%；净利润率则达到6.6%，净资产收益率达到12.1%，都超过了去年。这体现了500家最大公司的复苏。

在这次的世界500强榜单中，制药相关企业11家榜上有名，2家为中国企业，分别为华润集团和中国医药集团。以利润为指标，强生、诺华、辉瑞位居前三，分别为152.97亿美元、126.11亿美元、111.53亿美元。具体排名如下：

然而更引人注意的是，这些制药企业大多都热衷于肿瘤免疫治疗和基因治疗领域，并且纵观这两个领域的发展，这些巨头企业在其中起着举足轻重的作用。并且，我们可以看到500强榜单中位列第37位的Alphabet（谷歌母公司）和第60位的微软，也先后踏足制药领域，利用其人工智能和云计算等新兴数据化技术加速新药研制。

今年5月下旬，谷歌先后与诺华、大冢、辉瑞和赛诺菲四家制药巨头建立新的战略合作伙伴关系。2019年以来，微软开展了一系列医学服务和计算生物学服务项目，包括下一代精准医疗、基因组学、免疫组学、CRISPR以及细胞和分子生物学的研究支持工具等。

​强生（Johnson & Johnson）

强生集团最广为人知的为其医疗保健用品，旗下知名产品及品牌众多。1985年成立其专门的制药部门---Janssen(杨森)。

旗下拥有多发性骨髓瘤（MM）市场上最为亮眼的Darzalex(达雷木单抗)。2015年底上市短短三年时间，依靠临床疗效的突破，从四线用药跃迁到了一线。

2017年12月，杨森制药与传奇生物科技签署了一项价值3.5亿美元首付款的CAR-T合作及许可协议，产品名：LCAR-B38M（JNJ-4528），靶向B细胞成熟抗原（BCMA）。

2018年5月，斥巨资10亿收购致力于开发溶瘤免疫疗法的BeneVir Biopharm，获得其专有的T-Stealth溶瘤病毒技术平台。

2019年1月，杨森和Argenx达成一项联合全球临床开发计划，获得其旗下cusatuzumab（抗CD70单克隆抗体），计划评估治疗急性髓性白血病（AML）、骨髓增生异常综合症及其他潜在的未来适应症。

2019年6月11日，Genmab公司宣布与杨森公司签署一项关于新一代人源CD38抗体产品的全球独家许可与期权协议。展开了双方在first in class重磅产品Darzalex（daratumumab）之后的进一步合作。

双特异性抗体方面，杨森拥有JNJ-7564和JNJ-7957两款治疗MM的双特异性抗体。JNJ-7564靶向GPRC5D抗原和在T细胞表面表达的CD3受体；JNJ-7957靶向BCMA和T细胞表达的CD3受体。适应症为多发性骨髓瘤，目前它们都在1期试验中接受检验，

另外还有JNJ-6372，是杨森公司和Genmab公司联合开发的一款双特异性抗体。它能够同时与EGFR受体和c-MET受体结合，并且抑制它们介导的信号通路。目前正在1期临床试验中用于治疗NSCLC患者。

2019年1月，与MeiraGTx达成了一项全球许可协议, 开发治疗罕见的遗传性视网膜疾病的基因疗法。

强生公司近年来不断加强与各个生物医药公司的合作。这其中还包括去年和瑞士的Alligator Biosciences签订了一项总额达7亿美元的合作研发协议，共同开发后者的CD-40靶向药物ADC-1013，该抗体药物被认为能够通过激活T细胞从而促进其对肿瘤细胞的杀伤能力。

强生去年实现收入815.8亿美元，较上年增长6.7%。这相当于152亿美元的利润，惊人地增长了1076%。

罗氏（ROCHE）

罗氏旗下应用于肿瘤治疗的抗体药物管线丰富，以Tecentriq（阿替利珠单抗，atezolizumab）为例，它是一款靶向于PD-L1的人源化单克隆抗体，2016年5月18日获批用于膀胱癌，成为全球首款获批上市的PD-L1单抗。

此外，罗氏与默克研发的PD-L1抗体Avelumab也已经上市，正在众多临床试验推进与溶瘤病毒的联合应用。

抗体药物偶联物（ADC）Kadcyla于2013年获批上市，是首个也是唯一一个获批作为单一制剂用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗（单独或联合治疗）的HER2阳性转移性乳腺癌患者的ADC药物。今年3月，该药在中国的上市申请获得CDE承办。

美国基因泰克公司（Genentech）是罗氏集团的全资子公司，今年初与 Adaptive Biotechnologies达成协议，Genentech支付3亿美元的预付款，以获得Adaptive的技术平台来开发治疗用途的T细胞受体（TCR）。该协议的里程碑款项高达20亿美元，目标明确指向开发个性化肿瘤细胞疗法。

今年2月，罗氏以50亿美元收购了基因疗法新锐Spark Therapeutics，此前与专注于开发腺伴随病毒（AAV）基因治疗载体的4D Molecular Therapeutics（4DMT）也有合作。

罗氏去年的收入为608.4亿美元，营收同比增长7.4%，利润增长22.4%，至107.3亿美元。

辉瑞（Pfizer）

辉瑞素有宇宙第一药厂之称，在肿瘤免疫治疗领域，其产品研发管线囊括了抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、抗PD-1/L1药物这几大领域。

另外,2018年辉瑞与新公司Allogene Therapeutics结成联盟，进一步开发同种异体CAR-T疗法，致力于利用通用型CAR-T疗法治疗实体瘤和血癌。

2016年辉瑞以6.54亿美元收购了基因治疗公司Bamboo Therapeutics，2017年8月，辉瑞投资1亿美元在北卡罗来纳州桑福德建立了一家新的基因治疗工厂。之后又以1200万美元的预付款收购 Sangamo治疗运动神经元疾病的基因疗法；7 亿美元收购 一家法国的私人基因治疗生物技术公司Vivet的15％ 股权，合作开发威尔逊症疗法 VTX-801。2018年4月，辉瑞宣布启动“迷你”抗肌萎缩蛋白基因疗法PF-06939926治疗罕见肌肉疾病杜氏肌营养不良症（DMD）的1b期临床试验。

过去几年里，辉瑞已经在基因疗法中做出了重大投资，正在建立重组腺相关病毒（rAAV）载体设计和制造方面行业领先的专业知识。未来五年，辉瑞还计划在美国投资约50亿美元的资本项目，包括升级和扩大美国的医药工厂，和提升其基因疗法的能力。

辉瑞去年的收入为536亿美元，收入增长了2.1%；利润达111.5亿。

诺华（NOVARTIS）

2017年，第一款CAR-T疗法（Kymriah）获批上市，其所属便是诺华。

2018年1月,与Spark Therapeutics达成合作协议，在美国以外的地区共同开发和推广Spark的基因治疗药物Luxturna。

2018年4月，诺华收购AveXis获得了其基因治疗产品Zolgensma，该产品已在2019年5月获批上市。这是第一款用于治疗小儿脊髓性肌萎缩症(SMA)的基因疗法产品，定价为212万美元。

诺华去年的收入为531.6亿美元，营收同比增长6%，利润增长63.7%，至126.1亿美元。

BAYER(拜耳)

早在2013年，拜耳公司就和一直致力于利用其广泛适用的预测性发现基础设施来识别新型药物靶点，并开发癌症免疫治疗领域首创新药疗法的色列药物研发公司Compugen签订了一份价值达5亿4千万美元的合作研发协议。

协议的主要内容涉及癌症免疫疗法领域，拜耳希望借助Compugen在计算机方面的雄厚实力寻找出新的抗癌药物，拜耳负责临床开发。Compugen靶向ILDR2的免疫检查点首创新药BAY 1905254(先前被称为CGEN-15001T)，靶向ILDR2的免疫检查点首创新药，已经授权给拜耳(Bayer)公司进行免疫肿瘤学相关开发。

另外，拜耳与Seattle Genetics合作研发ADC药物，与Ultragenyx合作开发的用于治疗A型血友病的基因疗法BAY2599023 (DTX201)。

拜耳去年的收入为467.2亿美元，利润为20亿美元。

默沙东（Merck）

提到默沙东），不得不提它的PD-1免疫检查点抑制剂药物，Keytruda（K药），现在在国内外已针对多种适应症获批上市。

2018年2月2日，默沙东以3.94亿美元收购了澳大利亚溶瘤病毒厂家Viralytics，其核心产品是克沙奇病毒A21制剂 Cavatak，Viralytics成为MSD的全资子公司。

今年4月，与新加坡生物医药公司Tessa达成了一项合作协议，评估该公司的针对人乳头瘤病毒的病毒特异性T细胞（HPVST）疗法与Keytruda（pembrolizumab）联合治疗复发或转移性HPV16/18阳性宫颈癌的效果。

默沙东去年实现收入422.9亿美元，增长了5.4%，去年盈利62亿美元，利润增长159.8%，部分原因是其肿瘤资产Keytruda。

赛诺菲（SANOFI）

赛诺菲一直主要致力于慢性病、疫苗、罕见病及创新治疗方案，和再生元（Regeneron）联合开发的PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab-rwlc）是全球首个且唯一一个获批用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）的PD-1抑制剂。

基因疗法方面，赛诺菲多年来与英国慢病毒载体开发商Oxford BioMedica（OXB）建立了深厚的合作基础，后者也是为诺华的CAR T产品Kymriah生产慢病毒载体的唯一供应商。

201818年5月，美国FDA接受了赛诺菲子公司Bioverativ和Sangamo合作开发的治疗镰状细胞病的候选基因疗法BIVV003的IND申请。

赛诺菲去年的收入为421亿美元，营收同比增长3.2%，利润为50.8亿美元。

葛兰素史克（GSK）

葛兰素史克是在众多制药巨头中开发基因治疗的先驱，拥有欧盟批准的第二款针对罕见遗传性疾病的干细胞基因疗法Strimvelis。另外还致力于ADC,双特异性抗体等领域。

其新型抗B细胞成熟抗原（BCMA）单克隆抗体-药物偶联物（ADC）GSK2857916被FDA授予作为单药疗法用于既往接受至少3种疗法治疗失败（包括一种抗CD38抗体疗法，以及对一种蛋白酶抑制剂和一种免疫调节剂难治）的多发性骨髓瘤（MM）患者的突破性药物资格（BTD）。分别与Zymeworks，Adimab达成合作共同研发双特异性抗体。

葛兰素史克去年的收入为411亿美元，营收同比增长5.8%，利润增长145%，至48.3亿美元。

艾伯维 （AbbVie）

2016年4月，AbbVie公司与芝加哥大学合作研究了肿瘤学领域的一些领域：乳腺癌，肺癌，前列腺癌，结直肠癌和血液癌。同月，AbbVie宣布将联合Argenx将后者的临床前免疫治疗产品ARGX-115联合商业化。

2017年与Harpoon Therapeutics公司达成一项免疫肿瘤学研究合作，目的是将Harpoon公司的三特异性T细胞活化构建体（TriTAC）平台融入艾伯维处于研究阶段的免疫肿瘤学靶标，开发新颖的癌症疗法。

2017年10月，艾伯维宣布与加拿大溶瘤病毒公司Turnstone Biologics达成全球性研发合作协议，获取了3项下一代溶瘤病毒免疫疗法的独家开发权。

2018年2月，该公司宣布与Voyager Therapeutics达成战略合作，将前者的单克隆抗体技术平台与全球临床开发能力，以及后者的腺相关病毒（AAV）载体技术相结合，共同开发编码抗tau蛋白抗体的AAV基因疗法，以治疗阿兹海默病等神经退行性疾病。

2019年1月，AbbVie与Tizona Therapeutics就开发和商业化CD39 靶向疗法已经达成全球战略合作，其中包括用于治疗癌症的首创新药抗体TTX-030。

2019年2月，与Teneobio及其子公司TeneoOne达成一项共同开发和推广一款能同时靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3的双特异性抗体TNB-383B的全球战略协议，旨在引导自身免疫系统靶向和杀死表达BCMA抗原的肿瘤细胞。

艾伯维去年的收入为327.5亿美元，营收同比增长16.1%，利润增长7.1%，至56亿美元。

结 语

这些世界领先的的制药公司在近年来肿瘤免疫学领域各类治疗的腾飞以及基因治疗的崛起中扮演着重要的角色。肿瘤领域，免疫疗法已成趋势；基因治疗是各类难治和罕见疾病的突破口。

其实近年来已经有越来越多的国内外生物制药公司致力于肿瘤免疫治疗与基因治疗领域，如国外的Eli Lilly（礼来）、Amgen （安进）、Bristol-Myers Squibb（百时美施贵宝）、Gilead Sciences（吉利德科学）、Celgene （新基）、Regeneron（再生元）等等，国内有江苏恒瑞医药、传奇生物、正大天晴等等，他们都以各种形式活跃在这些领域，并对其发展起着重要的推动作用。

参考来源：财富中文网