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精神疾病给病人带来极大的痛苦，医疗解决方案有时是有限的。作者介绍伽玛刀放射外科治疗(GKRS)治疗强迫症(obsessive-compulsive disorder，OCD)、抑郁症(depression)、神经性厌食症(anorexia nervosa)患者后观察到的经验。10例药物难治性强迫症(OCD)，3例对药物治疗和电休克治疗有抵抗性的抑郁症，和5例难治性神经性厌食症患者已得到治疗。目前已应用双侧内囊前肢毁损术(Bilateral anterior capsulotomy)治疗强迫症(OCD),双侧扣带回毁损术（bilateral cingulotomy）治疗重度抑郁症和神经性厌食症。作者综述伽玛刀放射外科(GKRS)治疗强迫症所积累的经验。在作者的经验中,70%的强迫症患者达到完全反应。作者观察到根据量表评估证明抑郁症和神经性厌食症患者的病情有明显改善，(1年随访贝克抑郁症量表[Beck Depression Inventory],患者评分平均下降40%；6个月随访身体质量指数[mass index]，患者评分平均增加40%)。没有观察到有副作用。这些治疗手段有效地减少强迫症、抑郁症、以及焦虑，提高患者的生存质量，且无副作用。 伽玛刀放射外科(GKRS)治疗精神疾病，已经激起神经外科医生的极大兴趣，因为这种治疗手段最初是由Lars Leksell教授在1950年开始研发的。根据Taillerach教授的研究，Leksell教授描述内囊前肢的双侧病灶如何有助于减轻强迫症(OCD)的症状，并让这些疾病成为新兴的放射外科最早的适应证。这些疾病占首次临床系列研究报道的治疗适应证中的4%。 目前的观念 放射外科治疗精神障碍的目的是改善是一系列由精神疾病引起的特定症状，与应用于治疗如疼痛和异常运动性障碍等其他功能障碍的目的相同。放射外科通过阻断与各种各样的精神疾病相关的边缘系统的环路用于治疗精神疾病。阻断某些连接通路以增强大脑功能，在不改变他们人格的情况下，使患者从某个症状中得到缓解，而认知功能通常会得到改善。 放射外科治疗带来的改变，最初是在受照射区域的炎性变化，接着是大脑白质的脱髓鞘引起某种程度上短暂的，在今天已经很明确，持续存在的变化包括脑白质细胞传输的改变，因为类似在实验性癫痫模型中所观察到的，辐射会造成脑白质细胞丧失产生某些神经递质的能力。接受治疗的病人的纤维跟踪成像(tractography)也同样证明，即使脑白质恢复T1和T2序列上的白质信号，有显示传输受到持续的阻断。 伽玛刀放射外科治疗的情况 强迫症 强迫症（OCD）是最先接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的精神疾病。在疾病严重的组成中，强迫症可以表现为干扰性的（intrusive）、刺激焦虑想法的（anxiety-provoking thoughts）以及许多不同形式的仪式化行为(ritualized behaviors)导致极大的致残性。对强迫症（OCD）成像的研究中注意到眶额皮层（the orbital frontal cortex）、前扣带区（the anterior cingulate region）、尾状核（the caudate nucleus）和丘脑（the thalamus）的高代谢改变。当前的研究支持皮质-纹状体-丘脑皮质（cortico-striato-thalamocortical）功能障碍的模型，为调节这个回路提供了基础。根据最近的发现，腹侧内囊前肢（the ventral anterior internal capsule）被认为是这种调制的合适目标，具有良好的长期效果。 抑郁症 重度抑郁症是一种高度异质性的疾病，症状几乎会影响到每一种行为领域，包括情绪、睡眠、以及性功能和运动功能。目前的诊断标准包括在无其他原因，如丧失亲友或比如躁郁症（bipolar disease）等其他情绪障碍，的情况下，至少连续2个月的抑郁症状。重度抑郁症的终身患病率估计在15%到20%。尤其对抑郁症的成像研究揭示在前扣带回区域存在高代谢改变。 已有报道采用扣带回毁损术(cingulotomy)以缓解抑郁症的症状的大规模的手术研究系列，会在很大程度上改善焦虑，特别是在最近的研究系列中达到62.5%。我们团队研发出一种应用伽玛刀放射外科（GKRS）进行前扣带回毁损术治疗重度抑郁症的新方法，用在MR图像上使用纤维跟踪成像术，定位双侧扣带回(both cingula)，并将这些发现与T1和T2 MRI扫描上的结果相关联。 神经性厌食症 神经性厌食症是不管用什么治疗方法最具挑战性的精神疾病之一。据报道，15-19岁的年轻人的神经性厌食症的患病率在0.3%至0.9%。这种疾病的特点因病人为身体无法维持体重超过对应年龄和身高的适当阈值，再加上严重的恐惧体重增加，扭曲了对身体形象的自我认知。腹侧神经元回路，包括杏仁核、岛叶、腹侧纹状体、前扣带皮层腹侧区域，以及眶额叶皮质，参与这些病人症状的产生。这些患者的功能性影像学研究结果类似于重度抑郁症患者。我们根据用同样方法治疗患有抑郁症的患者所得到的反应，行双侧前扣带回毁损术治疗过的一系列神经性厌食症患者。 放射外科内囊毁损术 安装立体定向头架后，我们对整个头部使用(1.2毫米)薄层容积性T1加权MR图像，以及对内囊前肢区域采用2毫米轴位和冠状位T2加权扫描，定位内囊前部（the anterior portion of the internal capsule），更明确的是定位“内囊前肢膝部（the genu of the anterior limb of the internal capsul）”。接着的与之前采用3-T MRI扫描进行的纤维跟踪成像融合。我们找到内囊前肢壳核的中点（the mid-putaminal point of the anterior limb of the capsule），并根据纤维跟踪成像调整基底准备好一个椭圆的平面，并且设定在内囊的腹侧部分。在每一侧使用两个4毫米的等中心靶点进行内囊毁损术。每一侧的最大处方剂量为120Gy，70%等剂量线包饶内囊前肢部分的脑白质(图1)。患者在治疗的同一天出院。 图1。强迫症（OCD）行双侧内囊毁损术治疗的剂量计划:a与纤维跟踪成像融合的轴位T1图像，b与纤维跟踪成像融合的轴位T1图像，c与纤维跟踪成像融合的冠状位T1图像，d与纤维跟踪成像融合的冠状位T2图像，e与纤维跟踪成像融合的右侧矢状位图像，f与纤维跟踪成像融合的左侧矢状位T2图像。图中显示最大剂量120Gy，84%和10Gy的等剂量线。 放射外科扣带回毁损术 在立体定向条件下使用MRI采集额叶和颞叶区域的薄层(1毫米)容积性T1加权图像，同样区域的T2-加权2毫米轴位和冠状位图像，整个大脑的对比增强1.6毫米容积性T1图像。对这例患者的3-T磁共振成像纤维跟踪成像进行融合。定位于双侧扣带回，在前连合水平勾画扣带回的前部。在这个区域我们寻找扣带回最厚的部分用4毫米准直器对每侧扣带回计划两个等中心靶点;使用的最大剂量还是120Gy，所治疗的扣带回的脑白质传导束包括在80%的等剂量区内。所治疗的扣带回部分应该是不对称的，以避免对大脑中线的动脉过度照射，特别是两侧的胼周动脉，要小心不要受到超过30Gy的照射(图2)。患者治疗后2小时出院。 图2。抑郁症的治疗剂量计划，双侧扣带回毁损术:a轴位T1图像，b轴位T2图像，c左侧冠状位T2图像等中心靶点，d右侧冠状位T2图像等中心靶点，e右侧矢状位T1图像，f左侧矢状位T1图像。图中显示最大剂量120Gy。84%的等剂量线和10Gy的等剂量线。 临床过程及治疗结果 在放射外科治疗后的至少6个月评估结果，病人病情的变化发生在治疗后的2年。我们使用以下方法评估和随访:放射外科治疗前的神经心理学评估。根据临床整体印象量表(CGI-S)以及生存质量量表(EuroQoL5D)评估临床整体变化。由Yale-Brown量表(Y-BOCS)决定存在的强迫症症状以及期严重程度。Beck抑郁量表(BDI)和状态-特质焦虑量表(STAI)用于评估所有患者的抑郁和焦虑。对于神经性厌食症，我们也会周期性地记录病人的身体质量指数(BMI)。伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后每6个月对病人进行评估，每年使用标准的和功能性MRI检查进行神经放射学随访，并进行一次新的神经心理学评估。 强迫症 在2006年至2013年间，在我们医院，10例(5例女性和5例男性)药物难治性强迫症（OCD）患者接受伽玛刀放射外科内囊前肢毁损术被纳入本文的回顾中。诊断时的中位年龄为22.5岁(范围16 -56岁)，以及伽玛刀放射外科治疗时中位患病时间为14.5岁(范围6-26岁)。治疗时中位年龄为38岁(27-65岁)。伽玛刀放射外科（GKRS）治疗前的中位Y-BOCS（Yale-Brown量表）评分为34.5分(范围24-38分)，中位强迫观念（obession）评分为18分(范围15-18分),中位强迫行为(complusion)评分为17分(范围8-20分)。中位CGI-S（临床整体印象量表）评分为6(范围5-7分)，提示明显或严重患病的患者组。 中位随访36个月(范围18-126个月)，并应用经典的标准，有完全反应的Y-BOCS评分下降35%，10例患者中有7例(70%)在最后一次随访时达到完全反应(图3)、1例患者被分类为有部分反应(Y-BOCS评分下降25%- 35%)。2例病人被归类为无反应状态。在最后一次随访中，CGI-S（临床整体印象量表）评分平均值为2.2(范围1-6)，有很大的改善，表明临床情况有很大改善。伽玛刀放射外科治疗时的EuroQoL5D（生存质量量表）评分中位数为25(范围20-55)。EuroQoL5D（生存质量量表）评分有统计学上显著的改善，评分中位数为67.5(范围35-90)。这些患者的抑郁症和焦虑症也明显改善。 图3.强迫症：伽玛刀放射外科治疗后Y-BOCS（Yale-Brown量表）评分的演变 治疗后MRI扫描显示所有靶区都得到精确定位。所有的病人在容积性T1加权图像上出现圆形低信号构成的变化，在FLAIR和T2加权图像上邻近尾状核头部以出现高信号(图4)。所有患者都未出现MRI上可见的放射性坏死或放射性副反应。 图4.伽玛刀内囊毁损术治疗后随访2年。a.T1冠状位图像，b .T1矢状位图像,c 纤维跟踪成像 所有的病人接受内囊前肢毁损术的耐受性良好。每次就诊时所有患者的神经系统检查都正常。与他们接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗前的状况相比，两例病人抱怨兴趣减退（loss of interest）。一例病人在伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后7年内体重增加，但没有达到肥胖的身体质量指数（BMI）。两例病人主诉记忆改变，但所有的记忆测试结果正常。在最后的随访时，没有一例患者出现明显的神经心理大雾不良反应或人格改变。 抑郁症 3例对药物和电休克治疗有抵抗性的抑郁症患者，分别于1,2,5和1年前接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗。患者年龄分别为35岁、42岁和55岁 。扣带回切除术治疗后未见不良反应，根据Beck抑郁量表(BDI)的平均改善率，6个月时为20% ，1年时为40%，2年为65%。这些患者生存质量指数的改善率，1年后为50%，2年后为70%(图5)。术后MRI扫描检查显示的结果与扣带回毁损术中所观察到的结果相似(图6)。 图5.接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的患者的Beck抑郁量表(BDI)。 图6.伽玛刀扣带回毁损术后随访2年。a.T2轴位图像，b,纤维跟踪成像 神经性厌食症 在2015年和2017年间，5例21-60岁的女性患有难治性厌食症，接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗，到目前平均随访12个月(范围8-24个月)。身体质量指数（BMI）显示6个月平均改善40%(图7)，生存质量的水平平均提高30%，而且从行扣带回毁损术没有观察到任何副反应。所有患者都保持着最初的认知水平。 图7.伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后身体质量指数（BMI）的演变 伽玛刀放射外科治疗强迫症的临床经验 卡罗林斯卡（Karolinska）研究所最初描述应用内囊前肢放射外科，显示靶区效果，并报告80%的患者有症状的明显缓解，但没有描述相关的Y-BOCS评分。精确的体积和最大放射剂量适用于伽玛刀放射外科（GKRS）内囊毁损术仍然是辩论的主题。Charlottesville团队考虑双侧单个4毫米等中心靶点，使用最大剂量为140-160Gy,足以使强迫症患者出现临床改善并报告5例患者中有4例(80%)的患者中位临床随访24个月，有明显的临床改善，且没有任何临床副作用的表现。卡罗林斯卡学院的研究小组最近发表的研究报告的临床结果中，9例患者接受单等中心靶点或双等中心靶点的治疗，使用高剂量(180 - 200Gy)。术前平均Y-BOCS评分为33.4分，平均随访136.8个月，改善至14.2分。最后随访时，5例患者分类为有反应者。该研究系列中一半的病人主要表现出冷漠(asympahy)和执行障碍的行为(dysexecutive behavior)，在所有这些病例中，病人接受了非常高的辐射剂量或经历过一次以上的治疗，1例患者自杀身亡（committed suicide）。 布朗（Brown）大学的研究显示使用保守的反应标准的效果，大约一半的顽固性强迫症患者的Y-BOCS评分下降35%。伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的过程有很好的耐受性。使用单个等中心靶点病灶的初步结果并不良好，因此推荐用两个4毫米等中心靶点的较大的椭圆形的放射外科体积。 匹兹堡（Pittsburgh）大学的研究小组报告有显著的功能改善，3例患者使用最大剂量为140-150Gy治疗,强迫症行为减少。平均随访41.7个月，2例患者被分类为有反应者，没有副作用的报道。 在他们的前瞻性试点研究中，Lopes等和Gouvea等表明，5例使用伽玛刀放射外科双等中心靶点治疗步骤，采用最大剂量180Gy行内囊毁损术治疗的患者平均随访48个月，有3例患者得到改善。所有患者都报告有短暂的轻的作用。该团队还主持了第一次也是唯一一个双盲随机试验以确定顽固性强迫症放射外科治疗的安全性和有效性；16例患者随机分组，其中一半接受积极治疗，另一半接受假性治疗（sham procedure）。在12个月里,积极治疗组强迫症（OCD）症状明显改善率比假性治疗组高p = 0.046)，其中3例分类为有反应者，强烈提示没有安慰剂效应。54个月，增加2例积极治疗组的患者已经成为有反应者。报道了一些轻微的副作用，包括一例病人出现囊肿和一例病人发作精神错乱。 在我们的研究系列中，我们也使用两个4毫米等中心靶点，但是我们的靶区病灶更小，最大剂量低于其他先前发表的伽玛刀放射外科内囊毁损术的研究系列所使用的剂量(表1)。因此，我们预期严重的副反应的发生率会较低，而且我们的观察结果证实了这些预期，并且临床结果非常有利，与发表的最好的研究系列相差无几。此外,应用MRI纤维跟踪成像是可行的，有助于制造出更小和更有效的病灶。 表1。与本研究相比，接受伽玛刀放射外科（GKRS）内囊前肢毁损术的强迫症患者的文献回顾。 关于抑郁症、神经性厌食症及其放射外科治疗的临床经验 据我们所知，这是关于伽玛刀放射外科（GKRS）已被用于治疗重度抑郁症和神经性厌食症的第一个系列研究报道。关于抑郁症的扣带回毁损术的有效性的报道已经发表，以及最近一篇关于内囊毁损术治疗神经性厌食症的报道强调在重症患者中的治疗的疗效 。到目前为止,我们治疗这些疾病的经验是正面的，和应用的治疗步骤似乎是简单和安全的。我们希望其他团队也能采取同样的方法，以便有确凿的证据可供采纳，支持对患有这些严重疾病的更大规模的病人研究系列进行治疗。 结论 强迫症、抑郁症、神经性厌食症患者的治疗面临挑战。在一个选择后的对药物和行为治疗表现难治性的病人，没有治疗方案，神经外科干预可能是唯一可行的解决方案。 我们的总体结果表明，伽玛刀放射外科（GKRS）内囊前肢毁损术和扣带回毁损术可能同样有效，特别是与以前形成更大的病灶和使用更高的剂量的研究报告相比，且对最大剂量120Gy有更好的耐受性。这些治疗措施能有效地减少强迫观念（obsession），强迫行为(compulsion)，抑郁，和焦虑，提高病人生存质量且没有副作用。 （翻译自： Prog Neurol Surg. Basel, Karger, 2019, vol 34, pp 289–297 (DOI: 10.1159/000493076) Radiosurgery for Behavioral Disorders Roberto Martínez-Álvarez Ruber Internacional Hospital, Madrid, Spain） |
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