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龚旭波 叶向军译 卢兴国审校 一、妊娠期贫血 在正常怀孕期间，血浆容量增加40％~60％，而红细胞量增加20％~40％。红细胞压积通常降至30％~32％；第一孕期血红蛋白正常低值降至110g/L而第二和第三孕期为100g/L。妊娠期贫血在北美最常见的是缺铁性和叶酸缺乏性贫血。据美国疾病控制中心（CDC）估计，在1999年至2000年，1249岁的妇女中铁缺乏者占12％。 在怀孕期间需要添加1000mg的铁。正常的500mg铁储存是不够的，而且除非整个孕期都在补铁，否则将发生缺铁性贫血。在怀孕期间推荐每日供给量为27mg元素铁。美国CDC建议所有孕妇从第一次产前就诊开始常规低剂量补铁（每天30mg元素铁）。铁制剂用量的计算应基于每一制剂中的铁含量：硫酸亚铁含有20％的元素铁，葡萄糖酸亚铁含12％，而富马酸亚铁含33％。血清铁和铁蛋白水平低是怀孕期间铁缺乏的可靠指标。孕妇缺铁对新生儿的影响有争议。孕妇轻至中度缺铁性贫血与胎儿显著贫血无关[1]。 在怀孕期间叶酸需要量增加。叶酸缺乏与贫血、神经管缺陷、腭裂相关。神经管闭合发生在怀孕第四周，需要在怀孕前给予补充叶酸。大多数产前维生素制剂含有叶酸和铁。 二、妊娠中的镰状细胞疾病 镰状细胞贫血的妇女是高危妊娠病之一。随着现代产科和围产期治疗，产妇死亡率<1％及围产儿死亡率<15％。 预防性红细胞输注可减少孕妇疼痛事件发作，但对产妇发病率、出生体重、孕周、胎儿窘迫或围产儿死亡率没有影响。 有血管阻塞症状或贫血相关问题的孕妇，或出现胎儿窘迫迹象时应给予维持输血。 三、妊娠期血小板减少症 在怀孕期间血小板计数下降约10％，这种下降大部分发生在孕晚期。 血小板减少最常见的原因是妊娠偶发性血小板减少（incidental thrombocytopenia）占75％，其次是合并于妊娠高血压病的血小板减少（20％），最后是妊娠免疫性血小板减少（5％）。 怀孕头三个月血小板减少<100×109/ L时大多属于免疫性血小板减少性紫癜。发生在孕中期或无高血压或蛋白尿情况下的孕晚期，血小板减少但又>70×109/ L者，最可能是妊娠偶发性血小板减少。在妊娠偶发性血小板减少和免疫血小板减少性紫癜，都可见血小板相关IgG升高。 在鉴别诊断中，任何血小板减少症患者都必需考虑到有无人类免疫缺陷病毒（HIV）、系统性红斑狼疮和抗磷脂抗体相关的血小板减少[2]。 （一）妊娠偶发性血小板减少 在妊娠偶发性血小板减少中，血小板计数通常仍高于100×109/L。妊娠偶发性血小板减少通常发生在孕晚期，与新生儿血小板减少症无关。一旦血小板计数下降至70×109/ L，引起更严重的血小板减少的可能性增大。妊娠偶发性血小板减少的发病机制尚不明确，但可能涉及血液稀释加上血小板的半寿期缩短。 妊娠偶发性血小板减少仍然是一种排除性诊断。在之前无免疫性血小板减少症的患者中，通过观察没有其他身体或实验室异常可做出诊断。妊娠偶发性血小板减少的妇女应接受标准产科护理。 （二）免疫性血小板减少性紫癜 免疫性血小板减少性紫癜（ITP）是怀孕头三个月严重血小板减少最常见的原因。之前有ITP或自身免疫性疾病史者该诊断的可能性更大。ITP的血小板计数最低点通常发生在孕晚期。 在怀孕的早期和中期，患者血小板计数>20×109/ L而且无瘀伤或黏膜出血迹象者一般不需要治疗。在正常阴道分娩或剖腹产中，>50×109/ L的血小板计数认为是安全的。虽然没有一致的意见，一般认为>80×109/ L血小板计数足以适合做硬膜外麻醉。在这些情况下，出血时间不能准确地预测出血的危险。孕妇中的ITP患者最佳的一线治疗是有争议的。皮质类固醇是最经济的选择，但它们与妊娠高血压、妊娠糖尿病、骨质疏松、体重增加过多以及胎膜早破有关。给予的泼尼松中90％的剂量在胎盘代谢失活，但严重的胎儿副作用不太可能。泼尼松的开始剂量为1mg/kg/天（以孕前体重为基础）随后渐减至最小有效止血剂量。如果泼尼松维持剂量超过10mg/天时，应考虑IV Ig静脉注射。给予1g/kg 剂量的IV Ig（按孕前体重计算），超过60％的患者有反应；反应持续时间平均1个月。 在皮质类固醇和IV Ig难治性患者中，应考虑脾切除。脾切除最好在第二孕期进行。在孕早期脾切除可能诱发流产，妊娠晚期脾切除在技术上可能有困难。已成功完成怀孕期间的腹腔镜脾切除术。大剂量甲基氢化泼尼松和静脉注射抗-D已被用于小系列的难治性患者。在怀孕期间限制免疫抑制剂和细胞毒性药物。最好避免使用达那唑和长春花生物碱。提高孕产妇血小板计数的干预措施，对升高胎儿血小板无效。 非甾体类抗炎药应避免用于血小板计数<100×109/L的产后患者。在所有血小板计数>50×109/ L的妇女中，如果她们采用手术分娩，长时间不能动，或者有获得性或先天性血栓形成倾向者，应考虑预防血栓形成。 患有ITP的孕妇新生儿死亡率低于1%；5％的新生儿血小板计数将<20×109/ L。大多数新生儿出血性事件发生在分娩24~48小时后血小板计数的最低点。目前没有证据表明剖腹产的新生儿比阴道分娩更安全。分娩方式的决定应以产科指征为基础。产妇的血小板计数和血小板抗体水平或者有因ITP而有脾切除病史的产妇，不能准确预测新生儿血小板数。之前分娩时有血小板减少史最能准确预测胎儿血小板减少症。胎儿头皮血液取样和脐穿刺已被废弃。 ITP孕妇分娩后新生儿均应做脐带血小板计数。血小板减少的新生儿在分娩后应密切监护;血小板计数的最低点可能在2~5天后出现。新生儿发生临床出血或血小板计数<20×109/ L应予以1克/kg 的IV Ig。威胁生命的出血可用IV Ig结合血小板输注来控制。 四、先兆子痫、溶血、肝酶升高和低血小板计数综合征（HELLP） 先兆子痫是指妊娠20周后发生的高血压和蛋白尿（24小时尿蛋白>300mg）。5％的孕妇可发生先兆子痫，它占美国孕产妇死亡率的18％，在初产妇女或新伴侣的多产（multiparous）妇女中更常见。50％的先兆子痫有血小板减少。内皮细胞损伤并激活凝血系统与凝血酶的形成或可解释血小板减少。血小板减少的患者中，D二聚体和凝血酶-抗凝血酶复合物增加。阿司匹林预防不能降低先兆子痫或HELLP综合征的发生率。 HELLP综合征（溶血、肝酶升高、低血小板）的判断标准包括：微血管病性溶血性贫血；转氨酶升高和血小板减少（<100×109/L）。 高达10％的严重先兆子痫妇女发生HELLP综合征。该综合征通常发生于25岁以上经产的白人妇女中。产妇死亡率为1％，胎儿死亡率为10％~20％。胎儿死亡是由于胎盘缺血、胎盘早剥、胎儿不成熟和宫内窒息。先兆子痫和HELLP综合征都可出现新生儿血小板减少。新生儿血小板减少症的机理仍不清楚。在以后怀孕中HELLP综合征复发的风险有3％。 子痫和HELLP综合征最彻底的治疗方法是娩出胎儿。处理的重点是稳定患者并使胎儿肺成熟。出现多器官功能障碍，胎儿窘迫，或胎龄大于34周准许立即分娩。先兆子痫相关性弥漫性血管内凝血（DIC）造成的凝血障碍发生在20％的患者中。先兆子痫和HELLP综合征的临床表现在分娩后几天内缓解。HELLP综合征很少发生在产后。如果症状恶化或持续1或2天之后，适用血浆置换。 50％的急性妊娠脂肪肝（AFLP）患者伴有高血压和蛋白尿。此综合征中，微血管病性溶血性贫血和血小板减少不显著。患者通常有凝血酶原时间延长、低纤维蛋白原和低抗凝血酶水平。 五、血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒综合征 怀孕期发生血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒综合征（TTP/HUS）的概率仅0.004％。TTP的经典五联征包括微血管病性溶血性贫血，血小板减少，神经系统异常，发热和肾功能障碍。 实际上，只有40％患者有经典五联征。怀孕是TTP的一个诱发因素。TTP的平均发病时间为妊娠23.5周。怀孕的TTP患者推荐用血浆疗法处理。血浆置换无反应的患者才能建议分娩。在TTP或HUS中不认为终止妊娠有治疗意义。 在TTP中发现超大血管性血友病因子（VWF）多聚体，这认为是继发于称为ADAMTS13的一种特异性VWF裂解蛋白酶缺陷。该缺陷可以是先天性也可以是获得性。迄今为止，所有特发性TTP病例都伴有严重的蛋白酶缺陷；继发性TTP可以发生在蛋白酶正常的情况下。在60％的特发性TTP病例中，伴有直接针对ADAMTS13的IgG型自身抗体。
VWF裂解蛋白酶水平降低不是TTP所特有，水平降低可见于孕晚期以及尿毒症、急性炎症、恶性肿瘤及弥漫性血管内凝血。 HUS的平均发病时间为分娩之后第26天。HUS患者表现为微血管病性溶血性贫血和急性肾功能衰竭。VWF水平通常升高，而多聚体分析或可显示超大多聚体。VWF裂解蛋白酶缺乏通常与该综合征无关。 一些有妊娠相关HUS家族史的妇女在怀孕期间首次HUS发作，而且曾发生在使用口服避孕药的患者中。产后HUS的预后差。血浆疗法在扭转妊娠相关HUS的肾功能衰竭中作用小。不过，血浆置换的临床试验是适用的。可能还需要启动透析及其他支持治疗措施（表26-1）[3]。 六、弥漫性血管内凝血 胎盘早剥是DIC的最常见原因（表26-2）。可卡因成瘾者胎盘早剥发病率上升。羊水栓塞与心肺衰竭相关而且死亡率达85％。DIC并发胎盘早剥和死胎综合征的发生率随着超声检查及产前保健的进步而减少。 死胎综合征用超声检查确认；死胎的娩出消除了组织凝血酶原释放的来源。血液成份的支持和抗凝血酶Ⅲ的使用在凝血障碍治疗中已经发挥出作用。
胎盘早剥者给予血液成分支持随之进行分娩。抗凝血酶Ⅲ和活化蛋白C已被成功用于该疾病。发生在高渗盐水流产患者中的短暂性DIC，一旦胎儿娩出DIC通常可以缓解。流产后发生梭状芽胞杆菌败血症与DIC相关，而且临床预后不佳。 七、妊娠中的静脉血栓栓塞性疾病 在怀孕期间静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的发生率增加了2~4倍,而且在接受剖腹产的患者中更高。现已证明在三个孕期中的静脉血栓栓塞发生率相似。静脉血栓主要发生在左小腿，部分原因是右髂动脉与左髂静脉交叉时后者受到压迫。 血流动力学改变引起静脉瘀血和高凝状态最有可能在怀孕期间增加VTE风险并发挥作用。高凝状态被认为是继发于纤维蛋白原、因子Ⅷ和VWF的增加以及蛋白S的降低，获得性蛋白C抵抗的发生和纤溶活性的降低。 遗传性血栓形成倾向和抗磷脂抗体叶增加了怀孕期间的VTE风险[4,5]。 （一）妊娠中静脉血栓栓塞性疾病的诊断 妊娠期间VTE的诊断是复杂的，因为诊断使用的射线与潜在的胎儿致瘤性和致畸性相关。整个近端深静脉系统向远端分叉处的加压超声（CU）应作为疑似妊娠深静脉血栓形成（DVT）的初步检查方法。CU正常不排除小腿DVT。在第2天及7天需要重复CU检查以排除有无延伸的小腿静脉血栓。在模棱两可的病例中可以用胎儿屏蔽罩限制的静脉造影。当怀疑髂DVT时，应该使用脉冲多普勒。如果脉冲多普勒结果为阴性或模棱两可时，应予以磁共振静脉造影（MRV）或静脉造影明确。 在怀孕期间疑为肺栓塞（PE）的患者中，应进行肺V/Q扫描。如果V/Q扫描的结果可疑，应该进行双侧加压超声波检查。在那些不能用V/Q扫描和CU做出诊断的病例中，应考虑肺血管造影。对于是否可以在怀孕期间使用螺旋CT扫描存在争议。 D二聚体水平随着胎龄而升高，并且在未足月产期间以及胎盘早剥和妊娠期高血压时升高。这些特征降低了该试验在怀孕期间的特异性。 （二）妊娠中静脉血栓栓塞性疾病的治疗 普通肝素（UFH）、低分子量肝素（LMWH）和达那肝素不通过胎盘，因此不存在胎儿出血或致畸的危险。使用普通肝素比用低分子量肝素更常见肝素诱导的血小板减少症、出血和肝素诱导的骨质疏松症。 在怀孕期间，直接凝血酶抑制剂如水蛭素和戊多糖没有进行过评估。水蛭素通过胎盘，公布的资料表明戊多糖不通过胎盘。香豆素衍生物通过胎盘，并与胎儿出血和致畸作用有关。每个孕期使用香豆素衍生物都会引起中枢神经系统异常。鼻发育不全和（或）斑点状骨骺与妊娠第6和第12周之间使用香豆素衍生物有关。 在妊娠中APTT对普通肝素的反应迟钝是因为此时因子Ⅷ水平以及肝素结合蛋白增加。迟钝的反应可能会导致肝素过量。测量抗FXa水平可避免这一问题。低分子量肝素较少与肝素结合蛋白非特异性结合。因此，它比普通肝素更可预见剂量反应。 普通肝素和低分子量肝素不从母乳分泌。临床证据表明，母乳中无华法林钠排泄，而且服用华法林钠时母乳喂养是安全的。 低分子量肝素的初始剂量要根据患者体重来定。由于在妊娠期间体重和肾小球滤过率的变化，建议通过每月检测一次FXa水平来监测抗凝。在选择性引产和中枢轴麻醉之前24小时，应当停止低分子量肝素治疗。在血栓形成高危患者中可以启动静脉注射普通肝素，并在预期分娩之前4~6小时停用。通常可以在分娩后12小时内重新启动低分子量肝素治疗。 普通肝素通常以静脉推注开始随后再连续输注。连续输注通常持续5天，再过渡到调整剂量的皮下注射普通肝素。APTT应保持在治疗范围之内。抗FXa水平检测可用于防止过度抗凝。余下的妊娠时间可用调整剂量的皮下普通肝素治疗，每隔一周监测一次APTT。选择性引产之前24小时应当终止皮下肝素。在血栓形成高危患者中可以使用静脉注射普通肝素，并在预期分娩之前4~6小时停用。通常分娩后12小时内可以重新启动普通肝素治疗。 普通肝素或低分子量肝素启动后应该至少继续4天，并用香豆定直至连续2天达到治疗范围，国际标准化比值（INR）≥2.0。 （三）以前有过静脉血栓栓塞疾病史患者的预防性抗凝 超过一半的妊娠期血栓栓塞事件与血栓形成倾向有关（表26-3）。宫内胎儿生长迟缓、死胎、胎盘早剥和重度先兆子痫也被认为与血栓形成倾向有联系。在一些报告中对血栓形成倾向和习惯性早期流产（<10周）的关系有矛盾。 有特发性VTE患者进行怀孕或计划怀孕，应进行血栓形成倾向筛查。有流产、胎盘早剥、严重先兆子痫和宫内胎儿发育迟缓史的患者也应进行血栓形成倾向筛查。 有血栓形成倾向和特发性VTE（与手术、创伤和长期制动等暂时性风险因素无关）的患者应该在怀孕期间以及产后预防性抗凝治疗。对之前无VTE而有血栓形成倾向患者妊娠期间治疗有争议；抗凝血酶Ⅲ缺乏患者和有抗磷脂抗体的患者更具有令人信服的证据进行预防性抗凝治疗。
（四）血栓形成倾向和习惯性流产 习惯性流产的定义是连续三次发生20周以下宫内妊娠的自然流产。已知抗心磷脂抗体与习惯性流产相关。在习惯性流产妇女的评估中，需要包括遗传性血栓形成倾向的资料不足[6]。 泼尼松，小剂量阿司匹林，普通肝素，低分子量肝素，和静脉免疫球蛋白已被用于处理该难题。泼尼松被认为在预防流产中与低剂量皮下注射肝素具有相同效果，但副作用的发生率增加。在预防流产中，普通肝素加上阿司匹林被证明优于单用阿司匹林。低分子量肝素可用来代替普通肝素。普通肝素和低分子量肝素的最佳剂量仍有待确定。 |
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