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来自北京中日友好医院孙伟、高福强教授团队的临床研究：
回顾性分析高能体外冲击波治疗早期股骨头坏死的临床疗效。335名患者（528髋）接受高能体外冲击波治疗，每名患者接受两次治疗。根据股骨头外侧柱是否保留，将患者分为两组：外侧柱组和非外侧柱组。治疗后每3、6、12个月进行定期随访。大部分患者（83.9%髋）临床结果表明，髋部疼痛减轻和患髋关节活动度明显改善（视觉模拟评分，p=0.00006；Harris髋关节评分，p=0.00091）。随访期间有16髋出现股骨头塌陷，其中外侧柱组2髋，非外侧柱组14 髋需要进行髋关节置换术。所有病例采用体外冲击波治疗后股骨头坏死病灶减小。然而，这些差异在统计学上并不显著。骨髓水肿在治疗后明显减轻（lpfh组p=0.007；非lpfh组p=0.016）。研究结果表明，高能体外冲击波治疗早期股骨头坏死能有效缓解疼痛，改善髋关节功能。
股骨头缺血性坏死是常见的骨科疾病，在亚洲很多国家包括中国，股骨头坏死是导致髋关节置换的主要原因之一。虽然该疾病已经广为人所知，但由于该病目前存在早期诊断困难、病因多样、机制不明确的发病特点，尚无具体某一种确切的成功治疗方案，因此股骨头坏死的治疗仍存在很多争议。在股骨头塌陷前，根据早期诊断和患髋股骨头的骨质保存情况，各种方法被尝试促进股骨头骨病损区的修复。股骨头坏死的治疗取决于病变的分期阶段、坏死病灶的大小和位置。1到3期的成人股骨头坏死都面临治疗挑战[6]。目前的保守治疗，如非甾体抗炎药、物理治疗和保护性负重通常是不成功的，对有症状的股骨头坏死，根据影像学疾病的不同分期，有多种不同的手术方案可以实行。对于早期股骨头坏死，保髋手术主要包括髓芯减压术，带血管或不带血管的骨移植、骨瓣移植和髋关节截骨术等。然而，大多数研究报道称这些手术结果各不相同，结果也不太令人满意，对晚期的股骨头坏死患者，全髋关节置换术是比较成功的治疗方法，但遗憾的是，关节置换术后的各种并发症包括术后大腿疼痛、聚乙烯磨损、骨溶解和关节松动同样令人感到棘手。因此，目前急需一种有效且无创的治疗方法。体外冲击波治疗/震波（ESWT）是一种非侵入性的治疗方法，在治疗某些骨科疾病如长骨骨折骨不连方面具有显著的临床疗效[9-13]。近年来，采用体外冲击比治疗股骨头坏死的临床结果同样令人鼓舞。对于早期ONFH，它似乎比髓芯减压术和非血管化骨移植更有效。体外冲击波为股骨头坏死患者提供了新的、有用的治疗选择。体外冲击波有可能会延缓股骨头坏死疾病的进展、降低年轻股骨头患者进行髋关节置换术的几率。但目前有关冲击波治疗股骨头坏死改善临床症状的机制尚不清楚。有学者认为冲击波疗法提高了疼痛的阈值，并通过过度刺激镇痛来缓解疼痛，而其他学者则推测冲击波疗法会产生微骨折，并激活细胞成骨基因，从而促进新骨的形成。以往的研究表明，体外冲击波治疗早期股骨头坏死具有较好的临床疗效，但样本量相对较小，缺乏足够的说服力。因此本回顾性研究的目的是，通过评估大样本量病例临床和磁共振成像（MRI）结果，证明高能冲击波治疗股骨头早期坏死具有较好的临床疗效。这项研究得到了我院伦理委员会研究机构审查委员会的批准。本次研究所纳入的采用冲击波治疗的病人不仅仅只是基于患者的临床症状。根据以往文献报道，我们所纳入的股骨头坏死包括ARCO I, II和III期。我们排除了急性感染患者和使用免疫抑制药物治疗的恶性肿瘤患者（皮质类固醇除外）、凝血障碍患者，需要起搏器的心律失常患者、孕妇、骨骼发育不全和依从性差的患者。自2012年1月24日至2013年12月1日，本研究共招募了335名（528髋）早期股骨头坏死患者（表1）。 术前临床评估包括完整的病史和体格检查、实验室检查（全血细胞计数、血小板计数、PT、PTT、生化检查、BUN和肌酸）、心电图和胸部X光片、双髋部DR和髋关节MRI。所有髋部在评估时都有症状。临床诊断通过X光和MRI来确诊。根据（图1和图2），所有受试者均接受了基于中日友好医院（CJFH）关于股骨头坏死的三柱理论分型的MRI评估（图1）。根据股骨头外侧柱是否保留，将纳入研究的患者分为两组。 
尽管小面积的股骨头坏死可能没有明显的临床症状并自发消退，但大多数临床确诊的病例如果没有及时接受有效治疗，股骨头坏死会逐渐发展、加重、塌陷，最终不得不接受关节置换手术。因此，我们的目标是防止股骨头塌陷，保存自己的股骨头而不是关节置换。参与本研究的患者在治疗前均需冲击波治疗同意书。治疗后的所有患者均被纳入本项研究。本研究所采用的冲击波是电磁聚焦式冲击波（图3），穿透深度在0至150毫米之间，焦点直径4毫米，冲击波管被固定在股骨大转子附近的皮肤表面。在射线引导下，冲击波集中在股骨头坏死区边缘。通过C臂透视定位显示股骨头坏死区和正常骨组织区。
在股骨头坏死病灶周围的硬化区选择4~6点进行治疗（图3）。治疗区域使用医用耦合剂来进行耦合，以使冲击波装置与皮肤之间的接触面之间的冲击波能量损失降低到最小。所有冲击波治疗均由经验丰富的医师进行操作，患者仰卧在操作台上，治疗过程无需全身或局部麻醉。根据Wang等人描述的方法来操作冲击波装置具体如下：能级3-4；能流密度大于0.44 mJ/mm2（3级），每个点冲击数500-1000次，频率为2-3Hz，总次数3000-4000个脉冲。每名患者接受两次治疗（连续治疗间隔时间为一周）。在冲击波治疗后，嘱患肢部分负重，使用双拐杖辅助行走4-6周，口服双磷酸盐类药物如阿仑膦酸钠片，一次70mg，每周一次，服用1年，辅助治疗口服非麻醉性镇痛药如塞来昔布来缓解疼痛。
对患者进行治疗后3、6和12个月门诊定期随访，记录治疗前后的疼痛强度（视觉模拟量表，VAS）和髋关节功能（Harris髋关节评分，HHS）评估临床疗效。影像学检查评估采用双髋部平片和磁共振成像进行。双髋部平片用于评估病变的大小和位置、股骨头的形态一致性、新月征的存在以及髋关节的退行性改变。我们利用核磁共来评估病灶大小的变化、关节表面软骨的一致性和骨髓水肿情况。本研究治疗过程患者未口服钙制剂。治疗前，治疗后6，12个月及治疗后1年以上均行患髋关节的X光和MRI检查，研究终点是需要行全髋关节置换术（THA）。次要终点包括髋部疼痛和功能的改善，以及X光和磁共振影像学的变化，包括病变的大小和骨髓水肿。使用配对t检验比较冲击波治疗前后疼痛和Harris髋关节评分，卡方检验比较整体临床结果和病变大小的变化。使用95%置信区间的统计显著性（p<0.05）。数据分析使用SPSS 16.0.0版软件（SPSS；芝加哥，伊利诺伊州）进行。所有结果均表示为平均值±标准差（SD）。在这项研究中，自2012年1月24日至2013年12月1日，共335名患者（528髋）接受了冲击波治疗（表1和2），其中女性106名，男性229名，平均年龄43.7±13.7岁。疼痛评分和和Harris髋关节评分在治疗后得到较为明显的改善。大多数患者（83.9%髋）疼痛减轻、患髋关节活动度明显提高。两组平均VAS评分从6.8±3.7降至1.0±2.1（p=0.00006），Harris评分从69.4±14.7提高到90.9±11.4（p=0.00091）。大多数患者感觉日常生活能力明显改善，但治疗前后的Harris评分却提高不明显，只是从治疗前 36.1±7.9微涨至治疗后40.6±13.5，两者之间的差异无显著统计学意义（p>0.05），这表明患者的髋关节功能改善主要是由于疼痛减轻所致。表3总结了治疗前后的临床评估结果。最后一次随访时（至少治疗后12个月），ESWT有可能延缓该疾病的发展和降低对于全髋关节置换的需求。外侧柱保留组与无外侧柱保留组中分别有86.2%（324/376）和78.3%（119/152）的患者临床症状得到改善。然而，对于一些中日友好分型中L2和L3型股骨头坏死患者而言，治疗结果却不令人满意。在外侧柱保留组与无外侧柱保留组中分别有2例和14例股骨头治疗失败，出现股骨头塌陷，需要行全髋关节置换术。
表4总结了治疗前后的影像学和MRI评估结果。冲击波治疗后，影像学提示股骨头坏死病灶有减小的趋势（具体见图4和图5），但差异无统计学意义（>0.05）。 
在非LPFH组（205/376 hips，54.5%）中MRI显示股骨头坏死处的骨髓水肿较LPFH组（130/152 hips，85.5%）更容易发现。治疗后骨髓水肿明显减轻（<0.05）（图6），随着骨髓水肿的减少，患者的临床疼痛症状减轻明显，髋关节功能得到显著改善[18]。髋关节的影像学检查结果表现稳定，包括股骨头明显的成骨信号、骨坏死分期没有明显进展、骨髓水肿明显改善（表4）。
本研究中没有出现系统或神经血管方面的不良反应和并发症。我们观察到在528名髋部（32.4%）中有171名患者的大转子治疗部位出现轻度局部肿胀和红斑（图7）。临床观察数天后水肿和瘀斑逐渐消退，研究中无发生与器械设备相关问题及并发症。
股骨头坏死的自然病程通常会出现股骨头塌陷，并随着髋关节退行性改变加重，最后不得不接受关节置换手术。股骨头坏死的发病机制仍不明确，目前推测主要与血管损伤和细胞生物学的变化有关[23]。就目前而言，还没有一种绝对有效的治疗股骨头坏死的金标准。保守治疗通常不成功，手术的选择要取决于股骨头坏死的分期和发病阶段[3]。带或不带骨移植的髓芯减压术是通过缓解股骨头的骨内压力和促进股骨头骨质的再生和修复，是治疗有临床症状的股骨头坏死最常见的手术方法。然而，髓芯减压术的结果差异很大，有效率从29%到84%不等，而且在大多数文献报道中其临床结果并不令人满意。尽管髓芯减压术仍是目前最常用的保髋治疗方法，但最近几篇文章报道了冲击波治疗股骨头坏死也取得了较为满意的临床疗效。ESWT被应用于早期股骨头坏死的治疗结果显示，临床改善率为79%，磁共振成像显示坏死病灶缩小率为39%。对于股骨头早期坏死的患者，EWST似乎比髓芯减压术和非血管化的腓骨移植术更有效，尽管冲击波治疗股骨头坏死能改善其临床症状的治疗机制尚不清楚[16]。不管在股骨头坏死哪个阶段，采用冲击波治疗，患者的疼痛和功能都有显著改善。在ESWT组股骨头坏死的病灶坏死区域有减小的趋势[4，16]。结果表明，应用冲击波治疗可使髋关节的功能改善，这与我们的研究结果相一致。ESWT在预防股骨头坏死包括使用皮质类固醇治疗系统性红斑狼疮所导致的激素性股骨头坏死是有效的，可以有效延缓或预防股骨头的塌陷。Koo等人报道了股骨头坏死所引起患髋骨髓水肿和疼痛的关系。我们的研究证实了这一点，并显示在冲击波治疗后，患髋的疼痛和功能得到明显改善，MRI显示骨髓水肿明显减轻。冲击波治疗改变了股骨头坏死的自然发病进程[22]。我们的研究结果也进一步证明，对于股骨头坏死而言，高能体外冲击波治疗可能是一种有效的、无创的治疗方法。尽管有着较好的临床效果，但关于冲击波治疗股骨头坏死的确切机制目前尚不清楚。应用冲击波治疗肌肉骨骼疾病，选择合适的能量和脉冲数的冲击波可以刺激成骨和血管再生。最近的研究表明，ESWT可诱导新生血管形成，上调与血管生成和成骨相关的生长因子，包括eNOS（内皮型一氧化氮合酶）、VEGF（血管内皮生长因子）、PCNA（增殖细胞核抗原）和BMP-2（骨形态发生蛋白2），促进细胞增殖和分化，促进组织再生。一氧化氮和血管内皮生长因子是血管生成的重要介质。在家兔实验中，ESWT能增加股骨头软骨下骨内BMP-2蛋白和mRNA的表达，并能上调VEGF的表达，这可能和诱导新生血管的长入、血管生长因子的表达增加有关，并改善其功能，从而导致股骨头血液供应的变化，促进了髋关节的骨质再生和修复。此外，ESWT可促进骨髓基质细胞（BMSC）向与TGF-P1诱导相关的骨祖细胞分化，并诱导膜超极化和人类骨髓基质细胞（BMSC）成骨早期信号的RAS激活。体外冲击波能够通过调控一氧化氮信号通路，显著增加髋部股骨头坏死病灶内骨髓间基质细胞的血管生成和成骨分化作用，体外冲击波促进血管生成因子的早期释放，随后诱导细胞增殖和新生血管的进入，进而刺激骨髓基质细胞的传代和分化，促进骨愈合。如前所述，ESWT治疗股骨头坏死，能够在新血管形成、细胞增殖、骨重塑和再生方面显著增加。然而，如果血管和骨再生修复的增加不能够确保骨的吸收重建，那么股骨头的机械抗压能力就会减弱，这就可能发生软骨下骨折和治疗失败。因此，在新月征出现之前应用ESWT治疗股骨头坏死效果最好，这些发现与我们多年临床观察和治疗后的分析结果相一致。我们认为，股骨头是否塌陷与坏死病灶是否占据股骨头外侧柱和坏死程度密切相关[21]。我们以前的研究表明，股骨头坏死是否进展到塌陷取决于外侧柱是否保存：当外侧柱保留时，股骨头塌陷率低，股骨头能够长期保持球样外形；当外侧柱完全受累时，大多数股骨头会在短时间内塌陷。本研究证实坏死病灶大小、股骨头外侧柱及受累程度直接影响冲击波的治疗效果。当坏死病灶完全波及外侧柱时，冲击波治疗只能改变股骨头坏死发展进程。外侧柱是维持股骨头球样外形及保髋治疗的关键。目前我们应用高能冲击波治疗股骨头坏死的临床结果表明，这种无创且价格适中的治疗方法可以为股骨头坏死的侵入性治疗提供一种替代方法，尤其是在保留外侧支柱的情况下。总之，体外冲击波治疗早期股骨头坏死，短期内内临床效果满意。这种新型治疗方式可能有助于减缓股骨头坏死疾病的进展并延迟对全髋关节置换的需求。 然而，对于一些中日友好分型中的L2和L3型股骨头坏死，治疗结果却不十分满意。另外，需要长期的随访研究以证实体外冲击波对股骨头坏死的临床疗效。[1] W. 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