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“我希望我的病人不是多活一个月、几个月，而是要多活一年、几年、更多年，是活得好、活得开心、快乐、有质量！”如何让患者长期生存下来？7月20日成都召开的第十届肿瘤多学科综合诊治新进展学术大会上，徐克成教授带来了《践行中国式控癌和氢医学实践记录》主题演讲。 报告中提到的一例胆囊癌晚期多发转移病人“起死回生”的个案及氢对于免疫调节的思考，引起与会专家学者的关注和讨论。 癌症是如何致死的？ 治疗和转移是关键！ 2013年发表在《新英格兰杂志》的一篇题为 The implications of clonal genome evolution forcancer medicine 的文章指出：严酷治疗，促进进展。 药物治疗和转移进展过程侵袭性癌（黄色）增多 我国著名癌症中国工程院院士、著名肿瘤外科学家汤钊猷指出，过度“消灭”、姑息性的切除都会促进残癌转移。 2015年发表在《自然》杂志的一篇文章Therapy-induced tumour secretomes promoteresistance and tumour progression，指出靶向治疗诱导大量分泌蛋白质组，导致耐药和癌转移。 Komarova NL等人2015年发表在《自然》上的文章指出，癌症是一个移动靶。提示精准癌症医疗受到限制。 此外，美国和欧洲FDA 批准的抗癌药物中，分别有67%和57%没有显示远期生存证据和生活质量提高。欧洲批准的71种实体瘤药物治疗患者的生存率中位数仅为2.1个月，在提高生存率的23种药物中，11种（48％）未能达到“临床有意义的益处”。 活下来是硬道理，但必须“换道超车”。 有鉴于此，肿瘤学家汤钊猷院士提出“消灭”和“改造”并举的“中国式控癌”理念。徐克成师承汤老，将这一理念付诸于临床实践。 徐克成教授表示，“改造”既是要改造癌细胞，也要改造微环境，还改造人的机体。当然，如何改造是关键！ 他发现，氢作为一种选择性抗氧化剂，只中和坏的自由基，还能抗炎症，炎症是许多疾病的罪魁祸首。此外，它还调节细胞信号转导通路，保护细胞线粒体。文献显示，氢对包括心脑血管疾病、呼吸疾病、癌症在内的一百多种疾病都有积极的作用。 氢对人体是否安全？目前有四大证据支持：1、潜水员呼吸氢气进行潜水；2、人体大肠细菌本身就可以产生氢气；3、欧盟美国官方将氢气作为食品添加剂；4、吸氢机列为日本B类医疗器械。 为了解氢对癌症患者的作用，徐克成与团队对82例吸氢进展性癌症患者进行随访观察。 观察提示：氢气在改善生活质量、改善体能、降低肿瘤标志物以及控制癌症进展方面有积极作用。 徐克成教授特别报告了一例晚期胆囊癌病人吸氢后“起死回生”的个案。 患者女性，72 岁。2017 年 12 月被诊断有胆囊癌(T3N1M0 期 IIIA)。病理证实为低分化性腺癌。胆囊原发肿瘤 8.0×3.9 cm，伴多发性肝门淋巴结侵犯(最大者 4.7×3.6 cm)。曾接受不可逆电穿孔消融和化疗。9 个月后肿瘤原位复发伴肝内和肝门部、胰头周围多发性淋巴结转移，并侵及十二指肠，引起上消化道梗阻，于2018年9月20日急症入院。患者极度衰竭，频繁呕吐、不能进食，伴有严重的贫血。过去史中患者有风湿性心脏病，曾接受过二尖瓣瓣膜置换术，近期发生心功能不全;空腹血糖长期升高，最高 22 mmol/L，需每天应用胰岛素注射。血液肿瘤标志物 CA19-9、甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA) 全部升高。除了接受静脉营养、输血、强心、抗感染等全身支持治疗，以及胃肠置管引流外，患者无法耐受、也拒绝接受任何常规“抗癌”治疗。 患者自愿接受吸氢治疗，通过鼻导管吸入氢气(浓度：66%)，气体流量 3000 ml/min，每天吸入时间初为 2 h，逐步增加，一个月后增加到 6 h/d。治疗后 1 个月内，胆囊和肝脏肿瘤有所增大，CA19-9、AFP 和 CEA 上升，但患者自我感觉好转，外周血红细胞和血红蛋白上升，输血次数减少。继续吸氢至 2 个月后，患者呕吐减少，拔除胃肠管，开始进食。3 个月后患者能下地行走，恢复正常饮食。血液红细胞、血红蛋白上升至正常水平，肿瘤标志物完全降至正常。 图 1 氢气治疗前后该患者的血液参数。A:红细胞计数和血红蛋白水平，图中的红线代表参考范围的下限。B:血清总蛋白和白蛋白水平，图中的红线代表参考范围的下限。C:白细胞和淋巴细胞计数，图中的红线代表参考范围。 图 2 氢气治疗前、后肿瘤标志物水平的变化。图中的红线代表参考范围的上限。 图3 氢气治疗前、后不同时间点的腹部 CT 检查结果。在第一行图中，三角形和多边形代表胆囊的位置和范围。在第二行图中，多边形代表肝转移的位置和范围。在第三行图中，箭头表示十二指肠瘘或肠梗阻的位置。 CT 显示胆囊肿瘤以及肝内和肝门部多处转移瘤缩小50%以上(评价为 PR，部分缓解)。血糖在不再使用胰岛素情况下，降至正常。迄今，患者已获得长达10 个月的持续缓解，并在进一步改善中。据亲属介绍，患者生活自理，行动自如，体重增加，还不时会到香港等地游玩。 徐克成教授指出，该患者在氢氧混合气吸入后 1 个月内，虽然症状和全身情况改善，但肿瘤大小不仅没有缩小，反而增大，肿瘤标志物也升高，继续气体吸入后，肿瘤才逐步退缩，标志物逐步下降，直至显著缓解。显然，初期肿瘤和标志物的改变是一种假性进展。这与 PD-1 抑制剂免疫治疗期间出现的假性进展十分类似。 为什么会出现“假性进展” 先科普一下肿瘤免疫治疗的原理。在适应性免疫系统中，有两种主要的功能性细胞：B细胞和T细胞。它们的工作原理是不同的，如果把B细胞的能力比作远程导弹的话，T细胞需要一对一的“近身肉搏”才能够杀死肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂肿瘤免疫治疗主要依赖的就是T细胞的这种杀伤能力。 当注射了PD-1/PD-L1抑制剂之后免疫系统活化，大量的T细胞和免疫调控细胞涌入肿瘤病灶区域。从影像学的角度，确实能够见到肿瘤阴影面积增大。但是实际上这种肿瘤的增大是来源于免疫细胞的聚集，而不是肿瘤细胞的复制。这当然是治疗过程中的一个利好现象。因为越多免疫细胞进入肿瘤病灶区域就意味着肿瘤细胞被杀死的概率越大，肿瘤的阴影面积最终回随着肿瘤细胞的减少和免疫细胞的离开而逐渐缩小。 目前还没有明确的“假性进展”临床评价标准，多数鉴别方法都是基于临床经验的。 “T 细胞就像被枷锁禁锢的警犬，如果‘打开’了枷锁，无数‘警犬’冲入肿瘤大本营，疯狂咬杀癌细胞，敌我殊死抗战，导致了肿瘤增大和指标上升这一表象的出现。”徐克成教授表示，氢是否与抗 PD1 免疫治疗有异曲同工之妙？如果有那就太好了，因为用氢的过程中，患者没有发生不良反应。 值得注意的是，日本Akagi Junji等发现了吸氢延长肿瘤患者生存时间的免疫学证据。他们报告了55 例 IV 期结直肠癌患者吸氢治疗后， 外周血PD-1 CD8 T细胞减少，PD-1 — CD8 T细胞增加。 随着吸氢时间的增加， 两种细胞的比率进一步减低。 PD-1 CD8 T细胞减少愈多，患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）愈长。 他们的研究显示，氢气通过抑制PD-1，恢复耗竭的CD8 T细胞活性。实现这一效果的机制，可能是升高T淋巴细胞线粒体内膜上的CoQ10表达水平，使更多分子氢能够进入线粒体内部，中和·OH来保护线粒体的正常功能。 徐克成教授表示，这个吸氢个案呈现出与抗PD-1免疫治疗后类似的反应模式，提示氢气可能具有抗PD-1表达的免疫调节作用，但这仅仅是推测，希望大家进一步研究，如果能证实这一点，将是巨大的贡献。 |
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