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不想错过界妹的推送？ 戳上方蓝字“医学界内分泌频道”关注我们 并点击右上角“···”菜单，选择“设为星标” 帮你读高分文献第11期，医学界内分泌频道提醒您：文献千万条，高分第一条，更新不积极，编辑两行泪。 文 | 鲸鱼 上海交通大学附属第六人民医院 来源 | 医学界内分泌频道 [1] Science：乌龟带来的灵感，口服胰岛素或成现实 Key Point 口服胰岛素一直是糖尿病患者的梦想，最近这一梦想又有了新突破。最近开发的一种胶囊内含小探针，能够在进入胃部后将胰岛素注射入胃壁中，达到提送胰岛素的效果。为了保证探针能够对准胃壁，胶囊需要处于正确的方向。研究人员从豹纹陆龟（Stigmochelys pardalis）身上获得了灵感，这种乌龟壳的形状能够让其在底朝天的时候成功翻身。胶囊被设计成了类似的形状，保证其处于正确的方向。在猪模型中的实验显示，这种胶囊能够成功递送活性胰岛素。未来，这一胶囊或许真的能替代胰岛素注射。 http://science./content/363/6427/611 http://science./content/363/6427/571 Fig 1 研究开发的胶囊 [2] Science：β细胞胰岛素分泌不足，其他胰岛细胞重编程来帮忙 Key Point 小鼠胰腺中部分分泌胰高血糖素的α细胞和分泌生长抑素的δ细胞，在分泌胰岛素的β细胞消失时，可能会变成表达胰岛素的细胞，从而促进糖尿病的恢复。最近的研究发现，人类的胰岛非β细胞，包括α细胞和产生胰腺多肽（PPY）的γ细胞，可以通过转录因子PDX1和MAFA重编程，从而根据葡萄糖水平分泌胰岛素。同时，将重编程后的人α细胞移植到糖尿病小鼠中后，可逆转糖尿病并且在6个月后仍继续产生胰岛素。这些结果为人们理解细胞可塑性的机制提供了证据和框架，也为糖尿病和其他退行性疾病的治疗提供了潜在的可能。 https://www./articles/s41586-019-0942-8 Fig 2 α细胞（绿）居然分泌了胰岛素（红） [3] JAMA Netw Open：血糖变化不仅要看吃了啥，还要看肠道微生物 Key Point 预测人体进食后的血糖变化对于糖尿病有重要意义。最近来自美国的研究纳入了327名无糖尿病的参与者，运用其身体测量数据、肠道微生物组、活动情况以及进食的卡路里及碳水化合物含量预测参与者的血糖变化。结果发现，考虑更多数据的模型能够比仅考虑卡路里或碳水化合物的模型更好地预测血糖变化（R=0.62 vs 0.34/0.40）。研究人研制出，基于这一模型能够为个体提供管理进食以及血糖的工具，以维持血糖水平处于健康的范围内。 https:///journals/jamanetworkopen/fullarticle/2723644 Fig 3.1 人群对食物的血糖反应有差异 Fig 3.2 考虑更多因素的模型较仅考虑卡路里或碳水化合物的模型更好地预测血糖变化 [4] Circulation ：1型糖尿病心血管风险特别高，可能是免疫在捣鬼？ Key Point 随着糖尿病诊治手段的不断进步，1型糖尿病（T1D）患者的心血管（CVD）风险已经有了明显下降，但依然高于2型糖尿病患者。之前的研究已经证明了HbA1c是T1D患者最强的CVD风险因素，最近的DCCT/EDIC 队列研究则进一步揭示了血糖控制不佳与T1D中的心脏自身免疫有关，心脏自身抗体阳性与数十年后CVD风险增加有关。研究人员推测，T1D患者功能失调的免疫反应将引起氧化应激反应，产生晚期糖基化终产物（AGEs）和激活蛋白激酶C（PKC），造成微循环损伤、组织缺氧和低度炎症，扩大损伤并最终造成CVD事件。 https://www./doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036068 https://www./doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038137 Fig 16 T1D中血管损伤的机制及其在功能失调的免疫应答下的恶化 注：T1D被认为是暴露于某些环境因素后易感个体对自身抗原的功能失耐受所致。免疫介导的胰岛β细胞的破坏导致胰岛素释放减少或消失，从而导致高血糖症。细胞内的葡萄糖氧化导致线粒体产生过量的过氧化物酶和其他活性氧，导致氧化应激反应，更多的葡萄糖通过己糖胺和多元醇途径代谢，产生晚期糖基化终产物（AGEs）和蛋白激酶C（PKC），并进一步通过其他因子的介导，如转化生长因子-β、内皮素、一氧化氮合酶等，导致微循环损伤、组织缺氧和低度炎症，从而导致微血管和大血管并发症的产生，这些并发症还进一步由于高血压的存在而不断恶化。 而最近的研究则指出（红色虚线），免疫耐受功能异常T1D患者中，高血糖引起的的亚临床心肌损伤导致心脏抗原暴露于免疫系统，引发自身反应性T细胞反应，患者将会产生心肌肌球蛋白特异性自身抗体，引发系统性炎症或亚临床心肌炎，促进CVD疾病的发生发展。 [5] Diabetes Care：遗传学研究未发现牛奶摄入和2型糖尿病的因果关系 Key Point 观察性研究显示较高的乳制品摄入可能与2型糖尿病风险降低有关。最近来自荷兰的研究使用孟德尔随机化（MR）方法分析了超过2.1万名参与者的基因数据发现，乳糖酶持续性（LP）基因与牛奶摄入量增加有关，但与其他乳制品摄入无关；rs4988235位点与水果、非酒精饮料、葡萄酒的摄入增加有关。然而，并未发现LP相关的牛奶摄入增加与糖尿病的因果关系。 http://care./content/early/2019/01/31/dc18-2034 Fig 5 LP基因相关的牛奶摄入与糖尿病无关 [6] Diabetes Care：冬季要当心！糖尿病患者控制血糖、血压、血脂会更困难 Key Point 糖尿病的控制目标包括血糖、血压和血脂，最近来自日本的研究关注了季节和这些指标控制的关系。研究纳入了10.4万名2型糖尿病患者，评估了其中4678名在24个月内有12次以上指标检测的患者。结果发现，冬季实现血糖、血压和血脂三项目标比较困难，尤其是达到收缩压的控制目标更困难。尤其是年龄较大的患者，控制血压较困难；肥胖以及糖尿病病程较长的患者控制血糖较困难；使用胰岛素和磺酰脲类降糖药的患者实现三个目标都较困难。 http://care./content/early/2019/01/29/dc18-1953 Fig 6 冬季糖尿病患者血糖、血压、血脂的达标率更低 [7] Diabetes Care：糖尿病患者工作压力大、血糖控制就变差 Key Point 这项来自丹麦的研究纳入了1030名1型糖尿病患者，分析了工作相关的糖尿病压力（WRDD）、糖尿病压力（PAID -5量表）、工作中高血糖（IHW）和血糖控制之间的关系。结果发现，WRDD和PAID-5两表中更高的得分与IHW的频率增加有关，从而会影响血糖的控制。研究人员指出，下一步应该关注如何帮助这些患者平衡糖尿病管理和工作之间的关系。 http://care./content/early/2019/02/07/dc18-1426 Fig 7 工作压力大导致高血糖频率增加，影响血糖控制 [8] Diabetes Care：糖尿病患者护理质量差、并发症就变多 Key Point 糖尿病患者的HbA1c、血压、胆固醇和尿酸水平的变异性与2型糖尿病并发症的风险有关，最近的研究发现糖尿病的护理治疗与这些指标的达标有关。护理质量总分（Q-score）能够反应糖尿病患者获得的护理水平，研究分析了近28万名患者后发现，这些临床指标的变异性随着得分的降低而增加，影响包括HbA1c、收缩压、总胆固醇、LDL（p均<0.0001），可能增加糖尿病并发症的风险。 http://care./content/early/2019/02/07/dc18-1471 Fig 8 护理质量得分越低，糖尿病控制指标越差 [9] JCEM：高水平促甲状腺素受体自身抗体与Gravas病患者眼病有关 Key Point 血清促甲状腺激素受体自身抗体（TSHR-Ab）是Gravas病（GD）的生物标志物之一，最近的研究发现TSHR-Ab还与甲状腺眼病（GO）有关。研究人员通过稀释分析确定的TSHR-Ab滴度能显著地区分GD患者和GD合并GO患者，在治疗前患有GD患者滴度仅为1:9，GD GO患者滴度为1:81，治疗后GD GO患者的TSHR-Ab滴度依然高于GD患者。 https://academic./jcem/advance-article-abstract/doi/10.1210/jc.2018-02705/5310133?redirectedFrom=fulltext
Fig 9 GD GO患者的TSHR-Ab滴度更高 [10] JCEM：二甲双胍的减肥作用或与厌食性肠道激素PYY增加有关 Key Point 二甲双胍可能导致体重减轻，其潜在的机制尚不清楚。 最近在人类回结肠粘膜组织中的研究显示，二甲双胍增加了回肠（P<0.05）和结肠（P<0.001）上皮细胞的PYY分泌。这一现象在2型糖尿病以及不同BMI人群中没有差别。这一研究证实了二甲双胍在代谢综合征治疗的过程中有肠道的参与，并且可能与二甲双胍导致体重减轻的效果相关。 https://academic./jcem/advance-article-abstract/doi/10.1210/jc.2018-02460/5315430?redirectedFrom=fulltext
Fig 10 二甲双胍诱导结肠（B）和回肠的PYY分泌 [11] JCEM：多晒太阳或与胰岛素敏感性增加、甘油三酯水平降低有关 Key Point 寒冷和阳光的季节性变化可能会影响人体的代谢。最近来自欧洲的两项研究共纳入了近1万名参与者，观察气温、阳光与参与者的胰岛素抵抗、空腹血脂水平的关系。结果发现，明亮的阳光可能与胰岛素敏感性增加和甘油三酯水平降低有关，但室外温度与两者的关系不明显。 https://academic./jcem/advance-article-abstract/doi/10.1210/jc.2018-02532/5315432?redirectedFrom=fulltext
Fig 11 充足的阳光与胰岛素更敏感以及更低的血脂有关 [12] Childhood Obesity：研究横跨21年证实家庭因素对肥胖影响巨大 Key Point 最近一项横跨21年队列研究证实，与家庭及家庭环境相关的多种风险因素，与体重（BMI）的快速增加有关，最终将导致成年期导致超重或肥胖。研究人员分别在5岁、10岁、15岁和21岁时评估了1000名参与者，确定了一系列可预防/干预的风险因素，包括家庭压力、父亲缺失、母亲抑郁、缺乏足够的积极刺激、缺乏运动机会、缺乏刺激经历等。这一研究时间跨度大，厘清了家庭、社区因素对肥胖的影响。 https://www./doi/10.1089/chi.2018.0222
Fig 12.1 婴儿期影响成年后BMI的家庭和环境因素
Fig 12.2 10岁时影响成年后BMI的家庭和环境因素 [13] Ann Nutr Metab：高蛋白、低热量饮食帮助肥胖的老年人减肥减脂、改善骨质、保持肌肉 Key Point 肥胖老年人减肥可能导致肌肉和骨质流失，导致行动不便、增加受伤的风险。不过，最近的研究纳入了96名超过65岁的老年人，发现6个月的高蛋白、低热量饮食能够帮助老年人减肥，其中减去的大部分都是脂肪（87%），肌肉和骨质则没有明显流失，预测骨折风险的骨小梁甚至有所提高。这些老年人的糖尿病、卒中等心脏代谢疾病的风险有所降低，健康老龄化指数的评分也有所提高。 https://www./Article/Abstract/497066
Fig 13 干预有助于老年人减肥减脂、改善骨质、保持肌肉 [14] Nature Reviews Endocrinology：《脂肪细胞通过神经影响胰岛素作用的分子机制》 Key Point 脂肪组织包括脂肪细胞及许多其他细胞。在过去5年中人们发现，神经纤维分支在调节脂肪组织的功能中具有重要作用。本综述阐述了脂肪组织内的脂肪细胞、免疫细胞和内皮细胞通过神经分支调节全身葡萄糖平衡、神经递质、血流、脂肪细胞分化和能量消耗等过程。综述指出，脂肪组织这一未充分研究神经代谢领域，具有发现肥胖和2型糖尿病的发病新机制和相关治疗手段的巨大潜力。 https://www./articles/s41574-019-0165-y
Fig 14. 1 脂肪组织与胰岛素敏感性有关
Fig 14.2 脂肪作用于局部神经纤维、调节全身代谢 [15] Nature Reviews Endocrinology：《肠内分泌细胞和肠道激素在代谢中的作用和机制》 Key Point 肠道激素参与控制肠道功能、胰岛素分泌、营养物质等一系列的代谢过程。目前，部分肠道激素已经被用于糖尿病及肥胖的治疗，如胰高血糖素样肽1（GLP1）类似物/受体激动剂、二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂等。综述通过阐述食物摄入、肥胖和肠道微生物组调节肠道激素释放的分子机制，以及肠道激素释放涉及的多种信号传导途径，如G蛋白偶联受体、营养转运蛋白和离子通道等，指出了将来糖尿病和肥胖的治疗的潜在靶点。 https://www./articles/s41574-019-0168-8
Fig 15.1 肠促胰岛素（incretin）的作用
Fig 15.2 上段小肠激素分泌与脂肪吸收
Fig 15.3 微生物与结肠肠道内分泌细胞存在相互作用 -完-  |
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