想要用广谱抗癌药吗？那先了解下这个生物预测标记物

随着免疫检查点抑制剂PD-1纳武单抗（Opdivo）和派姆单抗（Keytruda）、国产药特瑞普利单抗和信迪利单抗陆续在国内获批，相信很多肿瘤患者盼星星盼月亮终于盼来了抗癌新药，对这两种药都跃跃欲试，不用再奔波国外求医购药了。

虽然这是用于抗癌的药物，但是这两种药物可不是任何肿瘤患者的都能用的哦！有的人说，没关系，我家里有钱，多少钱我都用得起，这也完全不是钱的问题。而是，您要衡量一下这个药物对症您的癌症不，如果不对症，癌症治疗药物副作用有多大不用我多说，同时还可能耽误您选择正确的治疗方案。虽然这两个药获批用于多种癌症，但是即使您得的是证实有效的那个癌种，这个两个药物对您也未必有效！那要怎么才知道是不是有效？

对于免疫治疗来讲，PD-L1、MSI、TMB应该算是最主流的生物标记物，有大量的临床试验证据。除此以外，PD-L2、TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）、IFN-γ（γ-干扰素）、BIM（淋巴细胞瘤-2相互作用的细胞凋亡调节因子）等也可能是免疫检查点抑制剂的潜在预测标志物，但还在等待临床研究进一步的探索。

对于最为广谱的适用于全部实体瘤的生物标记物MSI，您了解多少呢？小编查阅资料，总结了一些干货供大家参考，希望对您能用帮助。

MS（MicroSatellite，微卫星），又称简单重复序列（SSR，Simple Sequence Repeat），是一些短而重复的DNA序列，一般由1-6个核苷酸组成，串联重复排列，通常重复15-30次。

MSI（MicroSatellite Instability，微卫星不稳定性），是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的MS序列长度改变的现象，常由错配修复(MMR)功能缺陷引起。MSI现象于1993年被Jacobs等人在结直肠癌中首次发现，与癌症发生有关，可用于癌症检测。

• MSS（MicroSatellite stability），微卫星稳定性，与MSI相对而言，无明显的MSI出现。

• MSI-H（MicroSatellite Instability-High，高频微卫星不稳定性），即微卫星不稳定性频率高，一般高于30%；

• MSI-L（MicroSatellite Instability-Low，低频微卫星不稳定性），即微卫星不稳定性频率低，一般低于30%。

MMR（MisMatch Repair，错配修复），重要的DNA修复机制，能够准确地识别及修复在DNA复制或重组过程中产生的碱基错配，小范围的碱基缺失或插入，对维持基因组稳定性，遗传后代的精确性有着重要的作用，MMR基因在人类中多达12个，其中最主要的4个基因是：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。

dMMR（deficient MisMatch Repair，错配修复缺陷），MMR修复机制出现故障。参与MMR修复基因发生了突变，导致基因功能缺陷，MMR修复能力下降或缺失。Lynch综合症是由于MMR修复缺陷引起。dMMR对应的是pMMR，即proficient MisMatch Repair，错配修复机制正常，如果检测结果为pMMR，则意味着非MSI-H。

MSI-H/dMMR突变在很多实体瘤中都存在，但是比例不高。

MSI-H超过10%

结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、壶腹癌及皮肤癌（黑色素瘤）等患者中相对较多；

MSI-H在2%~10%之间

卵巢癌、宫颈癌、食管腺癌、软组织瘤、头颈癌、肾癌及尤文氏肉瘤；

MSI-H低于2%

鳞状细胞皮肤癌，基底细胞皮肤癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺导管腺瘤、膀胱癌及睾丸生殖细胞癌。

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MSI-H：对免疫疗法更加敏感，更能从免疫治疗药物获益；

MSI-L和MSS：对免疫疗法不敏感，不太可能获益。

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MSI常由MMR基因突变及功能缺失导致。因此，在检测癌细胞中MSI时，既可以直接检测MSI序列变化，也可以通过检测MMR基因功能缺失来确定是否发生MSI。

两种检测一致性很好，MSI检测发现的结直肠癌中近93%也适用于MMR基因缺陷检测。不同的是技术手段，MMR基因缺陷检测常依赖于免疫组化（蛋白水平），而MSI检测一般依赖于分子手段，PCR检测(DNA水平)。

免疫组化（IHC）检测的优势是可以直接鉴定出导致MSI发生的MMR缺陷基因，但是，约5%-11%的MSI发生并不会出现MMR蛋白的缺陷。某些MMR蛋白错义突变，会损失MMR功能，但能被抗体检测识别，因此这是分子检测的优势，目前常用的检测MSI的方法是分子检测结合免疫组化检测。

目前，MSI常用的检测方法主要有两种：

1. 免疫组化方法(IHC)

IHC筛查4种MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的表达情况。

结果分析：分析免疫组化方法仅用于与肿瘤细胞中的MLH1, MSH2, MSH6和PMS2蛋白结合。如果没有结合任何的蛋白，就证明发生了MSI。

全球肿瘤医生网案例1

美国凯瑞思基因检测报告：免疫组化法检测，MMR检测结果为正常，即MSS，不适用单药免疫治疗

2.二代测序（NGS）

二代测序主要是检测DNA分子链上的MSI状态，通常对5个位点（NR-21、NR-24、NR-27、BAT-25和BAT-26）进行检测。

结果分析：如果五个标记物中有两个或两个以上的序列长度发生变异，则为MSI高度不稳定（MSI-H），如果只有一个发生变异，则为MSI低度不稳定（MSI-L）。

全球肿瘤医生网案例2

国内基因检测报告：二代测序检测结果为MSI-H，适用单药免疫治疗

自2017年5月FDA将默沙东（MSD）派姆单抗批准用于治疗MSI或dMMR患者之后，现在适用人群已经扩展到所有的肿瘤患者。

Keytruda（pembrolizumab，派姆单抗）的获批是基于一项149位都带有MSI-H或dMMR变异患者参与的临床试验，在90名结直肠癌患者中，它的客观缓解率为36%，而在剩下的14种癌症患者中，它的客观缓解率有46%，在出现缓解的患者中，缓解时长超过半年比例超过了78%，试验患者接受Keytruda治疗，直至出现不可接受的毒性或是出现疾病进展，最大治疗周期为24个月。

另外，纳武单抗也已经获批于MSI-H的实体瘤患者。纳武单抗联合伊匹单抗治疗方案被批准于MSI-H的结直肠癌患者。所以，无论是哪种实体瘤，只要检测出来MSI-H或者dMMR都是幸运的，免疫治疗药物都是能获益的。