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文章来源： 中华精神科杂志,2019,52(2): 149-154 作者：刘婧 徐文锦 洪青晓 刘惠芬 药物成瘾是一种慢性和复发性的脑部疾病。长期药物滥用影响脑部诸多神经系统，尤其是与奖赏、动机、学习记忆和自控等行为有关的神经环路，导致强烈、不可控的药物渴求和与之相关的强迫性觅药行为。γ-氨基丁酸（γ-amino-butylic acid，GABA）能系统是脑内主要中枢神经系统，参与生物体多种生理功能，其功能失调可能与精神分裂症、抑郁症、癫痫、痴呆及其他记忆障碍等神经精神疾病有关。目前越来越多的研究表明，GABA能系统在药物成瘾和复吸过程中有重要作用，其不仅可以调节多巴胺系统还可以调节谷氨酸能系统功能。本文中较系统地阐述了GABA能系统在药物成瘾过程中的作用研究进展，为临床药物成瘾和复吸的治疗提供重要的理论依据和新思路。 药物成瘾是一种慢性和复发性的脑部疾病。长期药物滥用影响脑部诸多神经系统，尤其是与奖赏、动机、学习记忆和自控等行为有关的神经环路，导致强烈、不可控的药物渴求和与之相关的强迫性觅药行为[1]。作为一种严重危害人类健康的全球性公共卫生问题，由其产生的一系列社会与经济问题一直备受关注。但至今药物成瘾及复吸的确切机制仍不完全清楚。γ-氨基丁酸（γ-amino-butylic acid，GABA）能系统是脑内主要中枢神经系统，参与生物体多种生理功能，其功能失调可能与精神分裂症、抑郁症、癫痫、痴呆及其他记忆障碍等神经精神疾病有关。目前越来越多的研究表明，在药物成瘾发生、维持及发展过程中，除以往研究较多的多巴胺能和谷氨酸能系统外，GABA能系统也在药物成瘾和复吸过程中发挥重要作用。GABA能系统不仅可调节多巴胺系统还可调节谷氨酸能系统功能。因此，我们较为系统地阐述了GABA能系统在药物成瘾过程中的作用机制研究进展，为深入理解药物成瘾的神经生物学机制提出新的见解和认识，并为临床药物成瘾和复吸的治疗提供重要理论依据和新思路。 一、GABA能系统概述 GABA能系统主要由GABA神经递质、GABA受体及其神经元组成。GABA是脑内最主要的抑制性神经递质，其主要作用是通过GABA受体调节神经元的兴奋性及其他神经递质的分泌，与兴奋性的神经递质（如谷氨酸）共同协调大脑正常功能，在生物体内参与多种生理活动。GABA由突触前神经元合成并在末梢处释放，经突触间隙扩散，特异性的作用于突触后神经元或者效应器细胞受体，从而使信息从突触前传递到突触后，引起神经细胞的超极化。大多数的GABA神经元属于中间神经元，但有的脑区间还存在GABA能投射神经元。目前认为GABA受体分为GABAA、GABAB及GABAC 3种亚型，其中GABAA和GABAC属于递质门控离子通道受体，GABAB受体为G蛋白偶联受体。GABAA受体亚型在GABA受体中占主导地位，可介导GABA的大部分功能，由来自8个亚基族（α、β、γ、δ、θ、ε、ρ和π）的不同亚基组成，最典型的GABAA受体由2个α、β亚基及1个γ亚基构成的异质五聚体，属于GABA门控的氯离子通道超家族成员。GABAA受体主要分布于突触前膜，突触内和突触外也有分布，其主要作用是介导阶段性和持续性的抑制作用[2]。GABAA受体激动剂为蝇蕈醇，选择性阻断剂为荷包牡丹碱及木防己苦毒素。而GABAB受体属于7次跨膜受体，可与G蛋白偶联并活化第二信使系统和Ca2 及K 通道。由GABAB1（GABA b receptor 1，GABAB1）和GABAB2（GABA b receptor 2，GABAB2）亚基构成异质二聚体并在中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）、大脑皮质及中央杏仁核脑区高表达[3]。GABAB受体位于突触前膜或突触后膜，分别以不同的方式发挥神经元抑制作用。GABAC受体和GABAA受体在结构及功能上具有一定相似性，但目前关于GABAC受体作用的研究较少。 VTA至伏隔核（nucleus accumbens，NAc）的多巴胺能神经通路介导的奖赏效应是成瘾启动的第一步，几乎所有成瘾性物质直接或间接激活此通路产生药物奖赏反应。正常生理情况下，VTA的多巴胺能神经元活动受GABA能神经元的紧张性抑制，而GABA能神经元存在μ阿片受体，海洛因等阿片类物质激动μ受体后可抑制GABA能神经元的功能，减少GABA释放，从而解除对多巴胺能神经元的紧张性抑制，使释放到伏隔核区的多巴胺含量增加，再通过作用于多巴胺受体激活伏隔核内的GABA能神经元，从而实现奖赏效应的编码；大麻可通过激活GABA能神经元和谷氨酸能神经元上的大麻素1受体（cannabinoid receptor 1，CB1）而增加VTA多巴胺能神经元的放电和伏隔核内的多巴胺浓度；酒精可作用于GABAA受体和谷氨酸NMDA受体，从而以某种间接的方式增加多巴胺能神经元活性[4]。然而，从伏隔核到VTA区的GABA能神经投射中，主要通过GABAA受体作用于VTA中GABA神经元，主要通过作用于GABAB受体作用于VTA中的多巴胺神经元[5]。因此，伏隔核到VTA和VTA脑区的GABA能神经投射可以间接或直接作用于VTA中多巴胺神经元的不同GABA受体亚型来调控多巴胺神经元。所以，GABA能神经元对VTA多巴胺能神经元的调节是由GABAA受体和GABAB受体共同介导，激活GABA受体能够抑制成瘾物质的奖赏和强化效应。海马、杏仁核和前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）脑区的GABA神经递质系统也通过影响谷氨酸能锥体神经元的功能而参与成瘾物质相关的情景和线索关联记忆及其所致的认知功能障碍。另外，作为奖赏与动机核心的伏隔核以及强迫性用药行为相关核团的背侧纹状体，其本身的输出神经元即GABA能神经元。因此，GABA能系统可通过调节中脑边缘皮质通路和皮质纹状体通路功能参与药物成瘾。但GABA能系统在各种滥用药物成瘾中的作用和具体作用机制不尽相同。 二、GABA能系统与苯丙胺类成瘾 甲基苯丙胺是一种易成瘾的精神兴奋性药物，长期服用除产生精神和躯体依赖，还可引起严重的精神障碍和认知功能紊乱。既往研究表明GABA受体激动剂可抑制甲基苯丙胺滥用。2011年Voigt等[6]利用条件性位置偏爱实验（conditioned place preference，CPP）证明GABAB受体变构调节剂明显抑制甲基苯丙胺CPP反应，选择性增强GABAB受体相关信号通路可减少甲基苯丙胺使用相关的环境线索记忆的恢复。而且GABAB受体激动剂巴氯芬还可改善慢性甲基苯丙胺使用引起的认知障碍，而GABAA受体激动剂加波沙朵（gaboxadol，一种选择性突触外GABAA受体激动剂）却没有上述作用[7]。2013年Shen等[8]研究发现，慢性甲基苯丙胺处理后动物海马脑区GABAA受体α4、β及δ亚型表达水平显著升高，且从甲基苯丙胺第1次处理1 h后就开始升高，持续至甲基苯丙胺戒断4周，但戒断6周后开始减少，而苯二 三、GABA能系统与可卡因成瘾 可卡因作为世界性主要毒品之一，是天然的中枢兴奋剂类药物。越来越多的动物模型和临床研究均表明谷氨酸和GABA神经传递均参与了可卡因成瘾。从受体分子机制研究显示大鼠可卡因自身给药戒断早期（2 d）而非长期戒断（25或28 d）后，伏隔核脑区细胞膜GABA受体表达显著升高[15]。同样，有研究者利用吗啡CPP和可卡因自身给药模型研究发现可卡因等兴奋剂成瘾可易化脑干中缝背核脑区神经元对应激反应的GABA能抑制，包括提高5-HT神经元突触后GABA受体密度和敏感性，从而导致5-HT能神经功能紊乱和恶劣心境，后者是应激引起个体对滥用药物复吸的重要因素之一[16]。Yang等[17]研究发现慢性可卡因使用戒断2周的大鼠CPP反应显著高于24 h戒断大鼠，并且在内侧前额叶皮质（mPFC）脑区中GABA能的抑制性突触后电流减弱；同时，桥蛋白（gephyrin，一种GABA突触后支架蛋白）表达显著减少。这提示慢性可卡因使用可以减少抑制性突触传递，若提高GABA能传递则可减少可卡因渴求。上述mPFC脑区中GABA能突触在可卡因渴求中的作用研究将为可卡因成瘾提供治疗性靶点。从表观遗传学和遗传学角度研究发现，可卡因可以通过染色体重建的方式改变伏隔核脑区中GABAA亚型受体的表达[18]；而谷氨酸能和GABA能的8种基因中存在11个SNPs位点与可卡因成瘾的易感性显著相关，其中包括GABRB3 rs7165224和谷氨酸脱羧酶1基因（glutamate decarboxylase 1，GAD1）的rs2058725和rs1978340位点等[19]。上述提示，表观遗传学介导可卡因成瘾，同时可卡因成瘾易感性可能与基因多态性相关。更重要的是，Edwards等[5]利用现代光遗传学、细胞特异性敲除、细胞膜片钳和免疫电镜等技术发现伏隔核脑区的神经投射优先通过激活GABAB受体直接作用于VTA中多巴胺神经元，并证明来自伏隔核脑区的GABA能投射和VTA脑区中GABA神经元分别激活多巴胺神经元不同GABA受体亚型，共同调控可卡因觅药行为。进一步研究显示，特异性敲除VTA中多巴胺神经元GABAB受体不改变吗啡引起的自发活动，但可显著提高可卡因诱导的自发活动。上述研究提示，VTA脑区不同来源的GABA能神经元对不同类滥用药物行为调控功能可能存在明显的分离。这些结果表明GABA能系统在不同滥用药物成瘾中的具体作用机制不完全相同，提示GABAB受体激动剂或拮抗剂可能更有效的干预可卡因成瘾。这将为各种滥用药物临床特异性治疗提供宝贵的依据和新思路。 四、GABA能系统与阿片类药物成瘾 阿片类药物包括天然存在的鸦片、吗啡、可待因及人工合成的海洛因、杜冷丁和美沙酮等。行为学研究显示伏隔核脑区微注射GABAA受体激动剂蝇覃醇能明显减少吗啡自身给药行为，同时GABAB受体激动剂巴氯芬也能显著抑制吗啡引起的CPP反应以及应激诱导吗啡觅药行为恢复[20,21]。上述结果明确了GABA受体直接参与吗啡成瘾过程。吗啡反复处理的小鼠经纳洛酮激发戒断后，VTA中GABA释放适应性地增加，这种释放增加预示着阿片戒断症状级联反应的发生，提示阿片戒断引起的VTA中GABA释放增加与吗啡依赖戒断直接相关。进一步的研究还发现慢性吗啡处理小鼠，VTA脑区的μ受体介导的GABA能增强阿片奖赏效应[22]。上述研究提示慢性吗啡处理引起的μ受体介导的GABA传递可能双向调控VTA中阿片的奖赏效应。药理学实验证明GABAB受体激动剂巴氯芬能显著减少伏隔核脑区多巴胺水平，从而抑制吗啡行为敏化。从受体分子机制研究显示GABAA受体α1亚型基因在急性和慢性腹腔注射吗啡或静脉自身给药戒断30 d后大鼠的杏仁核脑区中的表达明显下调[23]。并进一步从阿片成瘾后VTA中GABAA受体动态调控研究发现GABAA受体在阿片早期急性摄取、依赖和戒断涉及的奖赏信号通路调控中发挥关键的作用[24]。另外，有研究者通过行为药理学实验得出脑桥脚被盖区GABAB受体介导吗啡奖赏过程的科学证据[25]。最近，Bobeck等[26]研究发现反复吗啡处理引起腺苷酸环化酶活性升高，然后通过调控突触前或突触后GABA神经传递机制导致镇痛耐受的发生。同样，Zhang等[27]研究也证明持续性疼痛通过下调杏仁核脑区GABA能功能促进吗啡奖赏效应。Matsui等[28]利用电生理和光遗传技术进一步阐明了阿片的急性作用、耐受发展以及戒断表达是由VTA脑区不同类型的GABA能投射所介导的。Koo等[29]研究发现，慢性吗啡处理小鼠伏隔核脑区的多巴胺D1受体的GABA能中间神经元中BDNF-TrKB信号通路显著性抑制，GABAA受体的几种重要亚型表达水平也明显减少，伏隔核脑区多巴胺受体1型中型棘突神经元（medium spiny neurons，MSNs）GABA能抑制减少促进吗啡的奖赏效应。上述结果提示，吗啡引起的伏隔核脑区多巴胺受体1型MSNs神经元中BDNF-TrKB信号通路的减弱导致抑制性GABA受体反应的适应性低下，是吗啡奖赏作用的重要机制之一。而相关的海洛因研究显示，大鼠海洛因自身给药长期戒断21 d后mPFC中的GABA能突触相关蛋白表达显著少于生理盐水对照组，但海洛因自身给药消退后复吸诱导组大鼠mPFC和伏隔核脑区中GABA能突触相关蛋白表达恢复性提高，而与生理盐水对照组差异仍有统计学意义[30]。上述结果提示海洛因诱导的复吸行为恢复和抑制性GABA能突触传递密切相关。有趣的是，有研究者还从mRNA转录水平方面系统地比较了129和C57种族小鼠对海洛因易感性以及不同GABA受体基因表达的种族差异，并发现129种族小鼠中不同GABAA受体亚型（包括α、β和γ等）基因表达变化与海洛因使用剂量存在显著相关性[31]。另有研究表明针灸、生长素受体拮抗剂（MV2959）、促皮质素释放因子受体2（CRF2）抑制剂或过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARs）活性提高，均显著减少阿片类药物的奖赏和渴求，其主要机制均是通过调控抑制性GABA能系统的神经通路发挥作用[32,33,34]。最近，临床研究显示，GABA能系统相关基因多态性（如GABRB3 rs7165224和GAD1 rs2058725）与海洛因成瘾显著相关。上述结果提示GABA能系统在阿片类药物成瘾中具有重要作用。 五、GABA能系统与酒精成瘾 酒精作为一种中枢神经抑制剂，是最常用且已被公认的成瘾物质。许多的行为学研究已证明巴氯芬、CGP44532和SKF93541等均能减少动物无节制性的饮酒行为、酒精自身给药和线索诱导的酒精觅药行为的重建[35,36]。从受体分子水平方面研究发现GABA受体不同亚型表达介导了酒精依赖和戒断过程[37]。急性乙醇处理可直接作用于GABAA受体，增强细胞抑制性突触后电流[38]；慢性乙醇给药则能改变GABA受体不同亚型的表达水平及活性从而发生神经适应性改变[35,36]。但是GABA受体在不同的酒精行为中作用机制和变化不完全相同，Blednov等[39]利用6个不同GABAA受体亚型（α1、α2、α3、α4、α5和δ）的基因敲除小鼠比较系统地研究了GABAA受体不同亚型和特异性乙醇行为之间的关系，发现只有GABAA受体α2亚型基因敲除小鼠显著减弱乙醇诱导的条件性味觉厌恶反应，而α3亚型却在乙醇镇静作用中发挥重要作用。另外，基础和临床结合研究表明，神门（HT7）等穴位的有效针灸可以通过GABA能机制显著减少酒精成瘾患者对酒精的渴求和戒断症状[40]；巴氯芬能明显抑制酒精成瘾者的酒精摄入以及对酒精的渴求。近年来，GABAB受体正向调节剂（positive allosteric modulators，PAMs）因在酒精使用障碍甚至在许多滥用物质使用障碍治疗中的有效应用而受到越来越多的关注[41,42]。而有研究显示，酒精戒断期间VTA神经元GABAA受体的功能性变化直接导致酒精觅药行为动机的改变[43]。进一步研究显示，多巴胺神经元GABAA受体的ɣ2亚型敲除小鼠更易形成酒精依赖[44]，提示GABAA受体在酒精成瘾中具有重要作用。有趣的是，有研究者发现青春期大鼠尼古丁暴露改变VTA脑区的GABAA受体信号通路，从而提高成年期酒精成瘾[45]。另有研究报道，慢性酒精处理引起PFC脑区GABAA受体组蛋白H3K4三甲基化改变，提高α5亚型受体的表达，从而导致其后代对酒精成瘾的易感性[46]。上述研究提示GABA受体表观遗传学改变在酒精成瘾中发挥重要作用。 六、GABA能系统与尼古丁成瘾 尼古丁是烟草中引起依赖和导致成瘾的主要成分，其含量占烟草叶片干重的0.6%~3.0%。既往研究者利用自身给药和CPP等证明巴氯芬和CGP44532能明显抑制尼古丁的奖赏强化、给药动机和觅药行为的重建[47,48]。另外研究报道巴氯芬还可有效抑制尼古丁戒断引起的焦虑样反应及其他躯体戒断症状[49]。许多因素如这些激动剂的明显镇静和肌肉松弛作用、反复处理产生的耐受以及对滥用药物与自然食物奖赏抑制的非特异性作用等限制了其广泛应用。因此，研究者们发现选择性GABAB受体正性调节剂，如GS39783、CGP7930、BHF177和CGP44532等均可显著减弱尼古丁的奖赏和复吸，而且上述调节剂产生的镇静作用和耐受副作用极小，故有较大的应用空间。值得关注的是，Li等[50]报道了一种新型GABAB受体正性调节剂KK-92A较低的剂量即可抑制尼古丁的奖赏强化效应、给药动机和尼古丁觅药行为，而对食物奖赏没有显著影响。但目前有关GABA能药物治疗尼古丁成瘾的临床研究报道较少。而上述研究结果提示GABA受体正性调节剂有望作为临床戒烟和防复吸的有效药物。 七、展望 药物成瘾是一种慢性复发性脑疾病的理念已成共识。目前，在国家政府支持下，以社区为基础，探讨建立实施戒毒机构间以及戒毒机构与社区间'无缝连接'及脱毒治疗、社会心理康复、防复吸、回归社会为一体的'无缝连接'运作机制，初步形成了具有中国文化适宜性、以社区为基础的集生物、社会、心理干预为一体的综合戒毒康复模式[51]，为提高我国药物成瘾和复吸的临床疗效发挥了积极作用。但至今各种药物成瘾还没有强有效的治疗药物，最大的难题在于高复吸率。药物成瘾的神经生物学机制较复杂，药物成瘾的病理性记忆的顽固性可能是药物成瘾持续存在的关键因素。介导不同药物成瘾的中枢部位和各种中枢神经递质系统详细机制需要进一步探索和深入研究。近年来，GABAA和GABAB受体是研究和治疗药物成瘾的主要靶点，GABAA和GABAB受体受体激动剂及PAMs具有抑制药物成瘾和复吸的作用。尤其在治疗药物成瘾和复吸的各种新型GABA受体PAMs的开发具有广阔的应用前景。但GABA受体PAMs的作用剂量、效率及其产生的副作用还需进一步明确。随着分子生物技术的快速发展，未来的研究有待于更彻底分析药物成瘾的详细神经生物学机制，为药物成瘾和其他相关精神疾病提供最有价值的治疗策略和新的诊疗手段。 参考文献（略） |
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