 单药治疗肝癌的疗效有限，在联合治疗的大环境下，免疫联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是肝癌研究的重要方向。多项出色的研究结果现世，还有很多真实世界的联合方案报道。诸多免疫联合TKI的方案，总有一款适合你。 随着2019AACR、2019ASCO等大会报道，肝癌免疫联合TKI方案如雨后春笋般接连涌现。在肝癌一线、二线治疗均有不错的成果。 K药联合乐伐替尼，获得FDA突破性疗法认定 目前最有希望获批的莫属K药联合乐伐替尼。近日，FDA已经授予Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗，K药）与Lenvima（lenvatinib，乐伐替尼）组合疗法突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。 此次获批，基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究的中期分析数据，试验共入组30例患者接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗（第1部分6例；第2部分24例）。入组的患者接受乐伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗200mg，静脉用药，每3周1次。 入组的30例患者中，大部分为男性患者（n=25），大部分为亚洲患者（n=23）。BCLC分期B期或C期的患者分别为9例和21例。Child-Pugh评分5分或6分的患者分别为26例和4例。大部分的患者没有大血管侵犯（n=28），4例患者既往接受过索拉非尼治疗。 研究者和独立评估委员会评估的有效率和疾病控制率分别为：ORR分别为36.7%和50%，DCR分别为96.7%和93.3%。中位PFS（无进展生存期）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。 在平台的患友群中，就有不少患者获益于这项联合方案，如下图患者，PD-1联合乐伐替尼治疗后，脑部肿瘤消失，肝部肿瘤缩小一点。期待这项方案的正式获批！ 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗DCR为93.8%，一线试验正在开展 卡瑞利珠单抗（SHR-1210）联合阿帕替尼的Ib期临床数据优异，于2018年10月发表于临床肿瘤学杂志上，SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼用于晚期肝细胞癌治疗的客观缓解率（ORR）高达50%，中位无疾病进展生存期（mPFS）达到7.2个月，6周的疾病控制率达到93.8%，疗效显著；另外，18例应用于二线肝癌的单臂数据表现出色，DCR为93.8%，6个月及9个月的PFS分别为51.3%和41%。目前恒瑞PD1联合阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的Ⅲ期临床试验正在开展，有意向的患者可以联系文末管理员报名！ 阿昔替尼+PD-L1一线治疗肝癌ORR为31.8%，需再接再厉 阿韦鲁单抗（avelumab）是一种pd-L1 IgG1抗体，具有多种肿瘤类型的临床活性；阿昔替尼（axitinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，选择性作用于VEGF受体1/2/3。2019ASCO报道了一项评估阿韦鲁单抗 + 阿昔替尼治疗原发性肝癌的安全性和有效性的Ib期研究结果。 共22名患者接受了阿韦鲁单抗和阿昔替尼治疗。根据瀑布图计算，采用RECIST和mRECIST标准，分别在15例（68.2％）和16例（72.7％）患者中观察到肿瘤缩小。按RECIST和mRECIST评估的客观缓解率（ORR）分别为13.6% (95% CI, 2.9%~34.9%)和31.8% (95% CI, 13.9%~54.9%)。OS数据在数据截止时还不成熟。 在HCC中，阿韦鲁单抗+阿昔替尼的初步安全性是可控的，疗效仍需努力。 卡博替尼联合阿特珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌，试验正在开展 这是一项全球、随机、开放的Ⅲ期研究（NCT03755791），旨在评估卡博替尼+阿特珠单抗vs 索拉非尼用于晚期HCC一线治疗的疗效和安全性。患者按6∶3∶1随机分配至卡博替尼（40 mg qd） + 阿特珠单抗（1200mg，IV，q3w）或对照组索拉非尼 （400 mg bid）或探索性研究组卡博替尼单药（60 mg qd）。研究计划在全球200个中心入组640例患者。随机分层因素包括疾病病因[HBV感染（±HCV感染）、HCV 感染（未合并HBV感染）或其他]、入组地区（亚洲或其他）、肝外病灶和/或大血管侵犯（有或无）。共同主要终点包括总生存（OS）和无进展生存（PFS），次要终点为总缓解率（ORR）。其他终点指标包括安全性、药代动力学和生物标志物与疗效的相关性分析。目前，研究已经开始入组患者。 瑞戈非尼联合PD1治疗肝细胞癌，试验正在开展 免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Treg)或肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可能与抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗耐药相关。瑞戈非尼是血管生成和致癌激酶的有效抑制剂，能减少肿瘤模型中的TAM。小鼠模型中，瑞戈非尼联合PD1显示出显著的抑制肿瘤生长作用，优于二者单独治疗。 因此研究者正在开展PD-1联合瑞戈非尼的临床试验。如下图的瑞戈非尼联合K药一线治疗HCC的临床试验，瑞戈非尼联合O药治疗实体瘤的临床试验，均正在开展。 真实世界中，每例患者情况复杂，在精准治疗、个性治疗的时代下，临床医生往往不会只遵循大会报道的成熟数据，而会根据患者的身体状况、治疗史、临床经验等制定最适合患者的治疗方案。那么临床医生还常用哪些免疫联合TKI方案治疗HCC患者？ PD1单抗联合乐伐替尼和来那度胺使用一周，AFP降了一倍 一例肝内胆管细胞癌患者首先使用过索拉非尼治疗，但是耐药，且副作用很大，更换为Opdivo（O药）联合乐伐替尼，使用不久后耐药后，更换为卡博替尼，效果不好的情况下，患者尝试免疫联合乐伐联合来那度胺的三药联合方案，让人不可置信的是，使用1周的时间，AFP直接从6000多降到3000多，降了一半！ 该患者使用12mg的乐伐替尼，10mg的来那度胺以及静脉注射国产PD1单抗拓益（特瑞普利单抗注射液，240mg）， 每天上午9点吃乐伐替尼，下午3点博路定（恩替卡韦片），晚上9点吃来那度胺。 据该家属说患者使用1周的三药联合，不良反应基本耐受，主要是白细胞轻度降低。 K药联合索拉非尼，最终完全缓解 癌细胞死亡和呈递产生免疫应答的抗原的过程被称为免疫原性细胞死亡（ICD），研究表明，索拉非尼可以为免疫原性细胞死亡（ICD）创造有利的环境，大量先前的ICD可能加速了免疫治疗药物相关的缓慢的抗原扩散过程。因此一例HCC患者采用K药联合索拉非尼，最后完全缓解。 一名62岁男性患者，患有HBV和酒精相关肝硬化，伴有Child-Pugh评分C10，由于腹部不适持续1个月就医治疗。经过检测，实验室数据显示AST/ALT为144/10 U/L，总胆红素为3.1 mg/dl，白蛋白为2.1g/dl, HBV DNA拷贝数为613，AFP含量为871ng/ml。腹部CT显示肝脏双叶有肺转移结节以及超过10个的肝脏肿瘤。最大肿瘤（12.2X11cm）为S5-8。通过病理活检，组织学证实为原发性肝细胞癌（HCC）, BCLC分期D期。刚开始的时候，病人针对他的HBV进行了抗病毒治疗；同时，口服索拉非尼400mg，每日两次。然而，病人两周后，AFP含量从871升高到1400ng/dl。 通过患者主治医师团队的彻底分析，病人在签订知情同意书的情况下，该患者入组一项关闭标签的联合用药临床试验，于治疗周期开始的第一天，静脉注射Pembrolizumab，剂量2 mg/kg，同时给予索拉非尼200 mg，每日两次，每3周为一个周期。接受联合用药方案治疗2个月之后，患者AFP含量由之前的1400显著下降至7ng/ml， 在影像学检查中，CT扫描显示，肿瘤大幅度减小，后续的PET-CT显示确认了为完全缓解，没有任何肿瘤活性。患者的ECOG体力评估从2提升到0，Child-Plug评分从C10到A6。截至发稿时，计划对该患者进行维持治疗。PET-CT显示肿瘤大幅度缩减，肿瘤活性于联合用药7个月后丧失活性。
专家推荐：乐伐替尼联合PD-1联合贝伐单抗 乐伐替尼联合PD1，毋庸置疑。根据2019AACR更新的K药联合乐伐替尼的数据，DCR在90%以上，获得FDA突破性疗法认定。肝细胞癌患者通常血管内皮生长因子(VEGF)表达水平明显升高，VEGF单抗：贝伐单抗治疗HCC的多项试验证实其临床益处。2018ESMO更新贝伐单抗联合阿特珠单抗一线治疗HCC的结果，ORR为32%，DCR为78%。 因此，有专家推荐HCC患者使用PD1联合乐伐替尼联合贝伐单抗的治疗方案。
PD-1联合瑞戈非尼也有应用 近期PD-1联合瑞戈非尼后线治疗MSS胃癌和结肠癌的数据斐然，PD-1联合瑞戈非尼治疗肝细胞癌的试验正在开展，期待捷报传来。目前临床就有肝癌患者采用PD-1联合瑞戈非尼，疗效不错。 未雨绸缪是国人的习惯，免疫联合靶向治疗的疗效喜人，但就会有患者担忧耐药后如何处理。如下图，一位群友O药联合乐伐替尼用药从2018年10月至今，影响显示进展。找药宝典给出几项建议，仅供参考。 ①加量。乐伐替尼在肝癌的推荐剂量是8/12mg，肾细胞癌的推荐剂量有18mg，甲状腺癌的推荐剂量有24mg，肝细胞癌患者耐药后可以考虑适当加量。 ②加药。如加上来那度胺。有研究证实来那度胺联合治疗对HCC的疗效，也有群友通过使用PD-1联合乐伐替尼联合来那度胺获益。 ③换药。不过换药时建议勿完全撤药，以免发生爆发性进展，可以考虑撤部分药物。如患者目前是PD1联合乐伐替尼耐药，可以更换为PD-1联合阿帕替尼或PD-1联合瑞戈非尼。
参考文献： 1.2019ASCO 2.2019AACR 3.https://www./news-release/oncology/merck-and-eisai-receive-third-breakthrough-therapy-designation-fda-keytruda-pe |
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