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2019年8月3日/医麦客 eMedClub/--近期，《干细胞转化医学》（Stem Cells Translational Medicine）上的综述谈到， 2019年可能是间充质干细胞治疗时代的黎明，人们将对更有效的、实用和可持续的间充质干细胞疗法的研究产生更多的兴趣。越来越多的疾病治疗也将得到突破。 另外，值得一提的是，近日哈佛大学维斯生物工程研究所（Wyss）和哈佛干细胞计划的研究人员发表在《美国国家科学院院刊》杂志上的一种单细胞封装技术能有效地保护移植的间充质干细胞（MSCs）不被清除并免受免疫攻击，提高了小鼠骨髓移植的成功率。 如此一来，间充质干细胞临床应用中输入体内后，无法长期停留在体内而是会随着时间的延长而被机体清除的这一影响其治疗效果的难题也或将被解决。这将进一步推进了间充质干细胞治疗的发展。 干细胞药物现状 目前，造血干细胞骨髓移植已经成为许多疾病的标准治疗方法，包括血液和淋巴系统癌症、镰状细胞贫血、遗传性代谢紊乱和辐射损伤。不幸的是，许多骨髓移植因患者免疫系统的排斥反应或移植物抗宿主病（移植的骨髓细胞攻击患者的健康细胞）而失败，且这两种情况都有可能致命。 而间充质干细胞（MSCs）的功能特性能缓解这一问题。我们先来细数一下间充质干细胞的主要优点。 1、来源方便：骨髓、骨膜、松骨质、脂肪、滑膜、骨骼肌、胎肝、乳牙、脐带、脐带血都是间充质干细胞的来源，其中脐带来源的间充质干细胞质量高、纯净、数量多。 2、支持造血功能：也就是说，间充质干细胞参与了血细胞的生成过程，它是造血微环境的重要组成部分，在干细胞移植过程中能恢复造血微环境，提高造血重建功能。 3、归巢能力：也就是间充质干细胞可以被身体受到的刺激激活，然后“定向导航”到损伤部位进行修复工作。这种功能不仅让间充质干细胞移植本身对许多机体损伤造成的疾病有治愈作用，还被应用到癌症治疗的临床研究中——有的科学家选择让它作为携带抗肿瘤药物的载体，定向迁移到肿瘤部位，实现有效的肿瘤治疗。 4、免疫原性低：骨髓移植，也就是造血干细胞的移植，对配型的要求非常高而且常会出现免疫排异反应，威胁患者生命。但间充质干细胞免疫源性低，是移植治疗的很好的选择。 5、免疫调节作用：间充质干细胞最重要的作用在于它的免疫调节作用。人体内环境复杂多变，在人类大部分严重疾病的发病过程中，例如肝硬化、糖尿病，甚至包括癌症，炎症都在其中扮演了至关重要的角色，而间充质干细胞却可以在不同情况下对炎症环境起到调和作用。 6、间充质干细胞多次传代扩增后仍具有干细胞特性。 在国外，已经有这14款干细胞疗法获批上市，并且已有患者受益。其中2018年获批的Alofisel是欧洲市场首个获得集中上市许可（MA）批准的异体干细胞疗法，并在2017年10月在美国，被FDA治疗克罗恩病（CD）患者复杂性肛周瘘（CPF）的孤儿药地位。 而国内近几年干细胞治疗发展也相当迅速，目前我国具备干细胞临床研究备案机构共103家，备案项目37个，根据国家食品药品监督管理局药品审评中心官网信息，到目前为止共有21项干细胞新药注册申报，其中从2018年6月至今，就有7款干细胞新药注册申报获得受理；并且2019年至今短短的几个月内，已有3款干细胞新药临床试验获得批准。这些数据反映了我国干细胞新药正在快速发展。 7款干细胞新药注册申报受理： 从国内的情况来看，似乎同样也是间充质干细胞的天下。虽然间充质干细胞被认为最接近临床应用的干细胞产品，但与其他新型疗法的发展一样，间充质干细胞治疗的发展也会遇到一些不可预期的事件。随着研究深入，大量的实验数据证明间充质干细胞输入体内后，并没有长期停留在体内，而且随着时间的延长而被机体清除。 好东西都是小包装 间充质干细胞在临床研究中的应用方式是十分多样化的。在细胞治疗的一些应用中，源自于间充质干细胞的细胞类型与其他生物材料一起作为组织工程产品组合移植到病人体内。在自体移植中，间充质干细胞可以归巢到体内受损的组织部位。 但到目前为止，骨髓MSCs的临床结果并不令人满意，因为它们很快就会从体内清除，并可能引发患者免疫系统的攻击；而将骨髓MSCs包埋在保护性生物材料中又会形成大而笨重的水凝胶，无法通过静脉注射给药，同时还会损害细胞功能。 近日，哈佛大学维斯生物工程研究所和哈佛干细胞计划的研究人员发表在《美国国家科学院院刊》杂志上的这种单细胞封装技术，有效地保护了移植的MSCs不被清除并免受免疫攻击，提高了小鼠的骨髓移植的成功率。 这一进展建立在该团队之前开发的一种方法的基础之上，该方法使用微流体设备在单个活细胞上覆盖一层薄薄的海藻酸盐水凝胶，创造出所谓的“微凝胶”。此工艺能够以90%的效率封装细胞，得到的微凝胶非常小，可以通过静脉输送。 当注射到小鼠体内时，使用这种技术包裹的骨髓MSCs在动物的肺中停留的时间是“裸”MSCs的10倍，并且可以存活长达3天。 “据我们所知，这是第一个用来改善细胞疗法的单细胞封装案例，但其应用将会越来越广泛。”文章的第一作者Angelo Mao说 ，“而且，我们封装的细胞可以被冷冻和解冻，对细胞的性能影响最小，这在医院和其他治疗中心是至关重要的。” 由于MSCs的临床吸引力在于它们能够分泌调节人体免疫系统的化合物，因此研究人员测试了微凝胶封装对MSCs的功能的影响以及其抵抗免疫攻击的能力。他们对原来的海藻酸盐微凝胶进行了改进，加入了另一种与海藻酸盐交联的化合物，使微凝胶更加坚硬，能够更好地抵抗人体的免疫系统和清除机制。 他们还培养了封装后的MSCs，以刺激它们分裂产生更多的细胞。当这些新型微凝胶被注射到小鼠体内时，它们的持久性比以前的微凝胶设计提高了5倍，比裸MSCs更是提高了一个数量级。 为了诱导机体对MSCs的免疫反应，研究小组在含有胎牛血清的培养基中培养了封装细胞，该培养基会被机体识别为外来物，然后再将封装细胞导入小鼠体内，结果发现，封装MSCs的清除率虽然高于未被免疫激活时的清除率，但仍比裸MSCs的清除率的低5倍。当注射到对骨髓MSCs有免疫记忆反应的小鼠体内时（用于模拟人类病人多次注射骨髓MSCs的情况），这种封装MSCs的效果也优于裸MSCs。 暴露于炎症细胞因子的MSCs通过增加免疫调节基因和蛋白质的表达来做出反应，因此研究人员接下来测试了新型微凝胶封装是否会影响这种反应。结果发现，当暴露于相同的细胞因子时，裸MSCs和封装MSCs具有相似的基因表达水平，这表明微凝胶不会损害MSCs的性能。 结 语 
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