 杨垒 肿瘤学博士，武汉大学中南医院肿瘤放化疗科主治医师，熟练掌握常见肿瘤的综合治疗，主要从事腹部恶性肿瘤的放射治疗及综合治疗。目前主持国家自然科学基金青年项目一项，参与多项国家自然科学基金项目。 目前，NCCN指南推荐mFOLFOX6化疗方案作为结直肠癌首选化疗方案。FOLFOX系列方案是指氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）、亚叶酸钙（Leucovorin Calcium，LV）及奥沙利铂（Oxaliplatin）三药组成的化疗方案，其名称由来如下： FOL = Leucovorin Calcium (Folinic Acid) F = Fluorouracil OX = Oxaliplatin FOLFOX系列方案根据其形成时间有FOLFOX 1-7等多个方案，其主要区别在于药物给药途径、方式及剂量不同。在FOLFOX系列方案的发展史上，FOLFOX４、６和７最值得关注。本文主要简单回顾下FOLFOX系列方案的产生及演变历程。 FOLFOX方案的基础 5-FU/LV方案是FOLFOX方案的基础，目前仍是结直肠癌的重要化疗方案之一。主要的5-FU/LV方案包括：Mayo方案(5-FU 425 mg/m2， LV 20 mg/m2，静脉推注，第1-5天，每4-5周重复)［1-2］、De Gramont方案(LV 200 mg/m2， 5-FU 400 mg/m2，静脉推注，600 mg/m2，持续静脉滴注22 h，第1-2天，每2周重复)等，其主要区别在于5-FU的给药途径、方式及剂量。De Gramont方案采用静脉滴注方式，对比静脉输注的Mayo方案，具有更好的无进展生存期和中位总生存期，且OS有延长趋势(62周 vs 57周， P=0.067)［3］，且骨髓毒性、消化道毒性明显降低。因此，静脉滴注全面取代推注的用法。目前在临床联合化疗方案中更为广泛应用的是简化的LV5FU2方案(LV 400 mg/m2，5-FU 400 mg/m2，静脉推注，2 400 mg/m2，持续静脉滴注46 h，每2周重复)。 FOLFOX方案的形成 在5-FU/LV方案基础上联合奥沙利铂即得到FOLFOX方案。  图1 FOLFOX系列方案示意图 FOLFOX 1-3：降低奥沙利铂剂量的尝试 FOLFOX 1方案［4］为：OX 130 mg/m2 d1;LV 500 mg/m2 d1-2 ;5-FU 1500-2000 mg/m2，持续静脉滴注2天，每2周重复。其主要限制毒性为粘膜炎和粒细胞减少。其后研究者试图降低奥沙利铂剂量，则产生了FOLFOX2（OX 100 mg/m2）［5］和FOLFOX3（OX 85 mg/m2）［6］。降低奥沙利铂剂量尽管降低了化疗胃肠道反应、骨髓抑制及神经毒性，但是化疗响应率明显下降。 FOLFOX 4：增加5-FU推注的考量 为了得到类似FOLFOX2/3的低毒性，同时避免化疗疗效的下降，FOLFOX 4方案应运而生［7］。与FOLFOX2/3相比，FOLFOX 4加入5-FU静脉输注（400 mg/m2 d1-2 ），同时降低了5-FU持续静滴的剂量。欧洲的MOSAIC 研究是结肠癌辅助化疗的一项里程碑式的Ⅲ期临床研究，共入组 2246 例Ⅱ、Ⅲ 结肠癌的术后患者，分别采用 FOLFOX４和 De Gramont 方案，进行12个周期的辅助化疗，结果显示，经过 9.5 年的随访，两组的 10 年 OS 为 71.7%、67.1%，III 期患者获益更显著，10 年 OS 分别为 67.1%、59.0%。研究结果表明 FOLFOX4 显著改善患者无病生存期（DFS），通过降低辅助化疗后前 3 年内的复发率并转化为长期的 OS 获益［8-10］。 FOLFOX 6：提高奥沙利铂剂量+简化5-FU/LV方案 在 FOLFOX４的基础上，把 LV 两日的推注量合并到第一日，5-Fu 推注的次数从２次减到１次，并将连续静脉滴注的 5-Fu 总量提高到 2.4～3.0 g/m2，持续 48 小时，得到 FOLFOX６方案。 FOLFOX６方案通过减少 5-Fu 推注的次数可以减少骨髓抑制的发生率。 FOLFOX６方案与FOLFOX 4具有类似的疗效［11］。 FOLFOX 7：FOLFOX 6基础上进一步提高奥沙利铂剂量 为了进一步提高疗效，在 FOLFOX６的基础上，提高奥沙利铂的剂量至130 mg/m2，即得到 FOLFOX７方案，同样是每 2 周重复一次［12］。FOLFOX4、6 和 7 方案的奥沙利铂剂量不断增加（85 mg/m2、100 mg/m2、130 mg/m2）。 mFOLFOX 6方案的形成 奥沙利铂的毒性主要是骨髓抑制及外周神经毒性。大剂量奥沙利铂的毒副作用较大，很多病人不能耐受多周期的化疗。因而 mFOLFOX6 中把奥沙利铂的剂量从标准的 FOLFOX6 100 mg/m2减量为 FOLFOX4 里标准的 85 mg/m2，而 5-FU 的使用方法仍然保持了 FOLFOX6 的方法，即为改良版FOLFOX 6（modified FOLFOX6,mFOLFOX 6）。 FOLFOX方案的发展过程目前 NCCN 推荐 mFOLFOX6 方案是治疗结直肠癌首选方案。与其他方案对比，mFOLFOX 6疗效可观，且骨髓抑制、消化道反应等毒副作用耐受性较好。  图2 FOLFOX方案发展过程是对疗效及不良反应的平衡 总结 总之，FOLFOX系列方案主要由来自法国的GERCOR合作组织的 De Gramont 等学者在5-FU/LV方案基础上不断完善发展而得来的。FOLFOX方案从1-7的发展是经过循证医学不断探索的过程，FOLFOX方案不断改善的目的即是探索出一个能达到最大疗效及较小不良反应的二者兼顾的合理药物剂量、配伍及给药方式。FOLFOX系列方案是研究者通过不懈努力使其疗效与副作用平衡最佳化的成果，且这些方案作为术后辅助、一线或挽救方案治疗结直肠癌得到了充分的临床验证，也日益广泛地被认可为胃肠道肿瘤的有效化疗方案。 参考文献 1. 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