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胶质母细胞瘤的细胞状态模型及其遗传和微环境决定因素 ☟ 长按二维码或点击“阅读原文”查看原文 【Ref: Neftel C, et al. 2019, Cell 178, 1–15 August 8, 2019 .doi:10.1016/j.cell.2019.06.024.】
原发性胶质母细胞瘤（IDH野生型GBM）是最常见的颅内原发恶性肿瘤，预后极差。目前主要的治疗方法包括：手术切除，以及术后同步放化疗。尽管如此，GBM患者的中位生存时间仍低于20个月，5年生存率不足5%。治疗效果不佳的主要原因是肿瘤细胞的高度异质性。关于GBM的高异质性，早在10年前来自哈佛大学的团队，通过对近500例GBM患者基因表达谱的分析，发现可以依据其基因表达谱的不同，将GBM患者分为4种类型，分别是：神经元型（N），前神经元型（PN），经典（CL）和间充质（MES）。并且，不同类型的GBM患者对于治疗的反应也是不一样的，相较于其他类型的GBM患者，经典型GBM的治疗效果最佳。随着单细胞基因测序技术的发展，我们对于疾病在基因水平的认识提升到了单个细胞水平。而这一进步优势，对于肿瘤异质性的研究至关重要。近期，在CELL上发表了题为An Integrative Model of Cellular States, Plasticity, and Genetics for Glioblastoma的研究成果，该研究通过对GBM肿瘤组织进行单细胞测序及相关分析和体内外验证实验，揭露了GBM异质性的关键因素。该研究通过对20例成年人GBM和8例儿童GBM样本进行单细胞RNA测序（scRNA-Seq），同时整合TCGA 401例GBM患者的大体测序数据，发现在GBM中存在四种不同类型的细胞状态，而这是驱动GBM异质性的关键所在。接着，本研究从遗传物质和肿瘤微环境层面，对四种状态细胞之间的关系进行了探索研究；最后通过体外细胞、体内小鼠和PDX模型实验，进一步验证遗传和微环境因素是导致GBM的四种细胞状态异质性的主要驱动力。本研究发现，GBM中的恶性细胞主要存在四种不同的细胞状态，分别是：少突胶质祖细胞样、神经祖细胞样、星形细胞样和间质细胞样的状态。尽管在不同GBM患者中，四种状态细胞的比例各不相同。但是，这四种状态的细胞之间是可以相互转变的。也就是说，这些状态不同的细胞类型，受肿瘤微环境的影响，表现出极强的可塑性。此外，本研究发现这4种状态细胞也可以由同一种细胞转化而来。不同状态下细胞的分别受到基因CDK4，EGFR，PDGFRA及NF1的影响，因此，对这些基因状态的检测，有助于明确GBM中恶性细胞的状态。本研究阐明在GBM中存在四种状态的细胞，而这四类细胞可能是驱动GBM恶性本质的关键。同时发现，GBM中的特定遗传背景能够影响四种状态细胞的组成比例。该研究从单细胞水平对GBM的异质性进行了全新的阐述，为GBM的治疗提供新的理论依据。 1. Neftel Cyril,Laffy Julie,Filbin Mariella G et al. An Integrative Model of Cellular States, Plasticity, and Genetics for Glioblastoma.[J] .Cell, 2019, undefined: undefined.2. Verhaak Roel G W,Hoadley Katherine A,Purdom Elizabeth et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1.[J] .Cancer Cell, 2010, 17: 98-110.（阔然基因陈永武博士编译，复旦大学附属华山医院吴帅博士审校，复旦大学附属华山医院吴劲松教授终审）
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