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“ 免疫检查点抑制剂，anti-PD1,anti-PD-L1,anti-CTLA-4等耐药的发生，可能和特定的肿瘤细胞基因突变相关。本文系统归纳相关的突变在不同抑制剂及不同肿瘤耐药中的作用。” 01 — 突变特征与微卫星不稳定性 突变可以根据发生的特定碱基变化及其周围序列进行分类。某些突变过程或突变，例如MMR（mismatchrepair错配修复）缺失(MMRd)或紫外线，产生特定的突变。有趣的是，香烟烟雾相关的突变信号，但没有自我报告的吸烟史，增加非小细胞肺癌患者Anti-PD1的治疗反应和延长PFS。在同一项研究中指出，参与DNA MMR通路以及其他DNA损伤修复途径的基因突变，在获得持久临床益处的患者中比较集中。随后，人们发现有微卫星不稳定(MSI)的MMRd肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI)治疗高度敏感，而不考虑组织起源。进一步支持TMB与对ICI的高敏感性之间的关系，观察到高MSI的肿瘤会产生大量的新肽，这是由于过度突变的表型所致。MSI阳性肿瘤是一种特殊类型的高TMB肿瘤，MMRd会产生高的突变负荷。值得注意的是，MMRd会产生许多插入和删除(Indel)突变。其中一些导致移行，产生新抗原，因为他们的序列和自身肽差异大，可能是更多的免疫原性。从某种意义上说，MMRd与由于TMB增加而引起的ICI反应改善有关，这并不奇怪；然而，值得注意的是，MMRdinedl突变往往主要是亚克隆性突变，导致高度异质性的肿瘤。如上文所述，亚克隆新表位在促进肿瘤清除方面往往不太有效。MMRd肿瘤亚克隆表位的巨大体积可能确保每个细胞至少有一个有效的免疫决定簇；然而，研究MMRd是否也可以通过与抗原无关的机制来刺激免疫反应是很重要的。 与微卫星稳定结肠癌(MSS)相比，MSI阳性大肠癌(CRCs)具有较高的CD8 T细胞浸润性。同时，MSI阳性的结肠肿瘤也表达大量的多免疫检查点分子，包括PD1、PDL 1、CTLA 4、淋巴细胞活化3(LAG 3)和干扰素-γ(IFN-γ)诱导的免疫抑制酶吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO 1)。这些发现表明，MSI阳性肿瘤的基因组学和它们各自的微环境都可能导致在这类肿瘤中常见的高客观反应率。随着Nivolumab和pbrolizumab在2017年批准用于治疗MSI阳性的任何组织学癌症，PD1阻断抗体已成为第一个获得FDA批准的药物，其基础是肿瘤组织学的一种特定的肿瘤遗传特征不可知论。有许多类型的突变导致基因组高度突变。这包括极性和PORD的突变，它们编码DNA聚合酶，以及同源重组DNA修复途径中的基因。这些途径的突变理论上可能增加新抗原载量，并与ICI治疗的更好反应有关。 02 — 插入或者删除突变 现在分析TMB和免疫检查点抑制剂（ICI）响应最主要的类型的是非同义单碱基变异体（nsSNVs）。然而，INDEL突变也可以是免疫原性新抗原的重要来源，并且可以帮助解释一些明显的，TMB与ICI关系的异常反应。例如如上所述,在MSI阳性肿瘤、基于inde突变的新抗原可能是靶向的。有趣的是，肾细胞癌（RCC）的免疫检查点抑制剂反应很好（约25%），但和其他肿瘤比仅有少量TMB。使用pan-CancerTCGA分析19种癌症，RCC被认为是INDEL突变负荷最大的。移码突变产生的候选新抗原是nsSNV的三倍。尽管如此,两项单独使用抗-PD1或抗PDL1治疗的RCC的研究，应答患者和任何类型的突变负荷之间无关联（nsSNVs或INDELS)。相反，INDEL负荷与用抗-CTLA4或抗-PD1治疗的黑色素瘤患者应答呈正相关；然而，高indel高负荷与存活率无关。这一发现强调了最初的肿瘤响应并不总是与存活率相关，并强调需要加深对不同类型突变的理解以预测免疫检查点抑制剂（ICI）效益。 03 — 体细胞拷贝数变异SCNAs 除了nsSNVs和indes之外，体细胞拷贝数改变异（SCNAs)是可能影响免疫检查点抑制剂（ICI）响应的肿瘤基因组的另一特征。另一个pan-CancerTCGA分析发现，在12个癌症类型的受试者中，整个染色体水平，而非焦点SCNAs与10个癌症受试者类型中的免疫浸润呈负相关。随后在对TCGA患者的更大规模的研究中复制了该发现。有趣的是，在用抗-CTLA4治疗的黑素瘤患者的两个独立队列中，合并的SCNA和TMB评分比单独一个特征更好地预测应答和OS。值得注意的是，这些队列中的一个包含了一个独特的患者亚组，表明没有肿瘤缓解迹象，但仍有长期的生存优势。在该亚组中SCNA评分显著低于无生存优势的患者。TMB在这些组间并无差异，提示SCANA评分提供额外的区分功能。事实上，表明SCNA评分是TMB在抗-CTLA4黑色素瘤治疗中的重要独立预测因子。在具有抗CTLA4或抗PD1治疗的黑色素瘤患者的其他队列中发现了类似的结果，但只有当抗PD1治疗的患者在既往抗CTLA4治疗中没有进展时，才有类似的结果。尽管推测SCNAS可能干扰到MHCS上的新抗原负载，但目前很难断定SCNAS是否在免疫检查点抑制剂（ICI）抗性中起直接的机制作用，因为已知SCNAS是一般癌症结局的阴性预后指标。或者，可能是SCNAS导致免疫活性所需的基因丧失，如存在于通常缺失的染色体6上的HLA基因。然而，似乎SCNA的负荷将在ICI响应的预测模型中提供有用的信息。 04 — 作为预测因子的特定基因突变 突变分析通常能够将传统的组织病理学肿瘤类型细分为分子亚型。特定基因的体细胞突变可能影响肿瘤细胞屈服于或逃避免疫监视的能力。在一项使用抗-PD1或序贯抗-CTLA 4和抗-PD1治疗的黑色素瘤患者的研究中，没有发现黑色素瘤分子亚型与免疫检查点抑制剂（ICI)反应之间的关联。然而，在一项针对黑色素瘤患者的单独研究中，抗CTLA 4和抗PD1联合治疗在突变型而非野生型的BRAF患者中,提供了比抗-PD1单药治疗更好的生存优势。此外，在尿路上皮癌的腔内II亚型中，抗PD-L1反应显著增加，而NSCLC的突变型KRAS和LKB1(也称为STK11)亚型与三个独立的抗PD1治疗患者群体的应答和存活有关。值得注意的是，突变型KRAS,与同时KRAS突变加TP53突变的TMB无显着性差异，提示LKB 1缺乏是KRAS-突变型NSCLC抗PD1反应不良的独立指标，PTEN的失活与黑色素瘤前期模型和患者及子宫平滑肌肉瘤患者对ICI的耐药有关。在对35例肾癌患者的研究中，发现PBRM 1失功能突变在PD-L1治疗有响应的患者中富集，该基因中编码Swi/SNF，是染色质重塑复合物的一个组分。在同一项研究中，这一发现在63名患者中得到了证实，其中63名患者接受了各种ICI单药或联合治疗。然而，一项针对305名患者的大型研究发现，PBRM 1突变与血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂sunitinib的反应有关，而与抗PD-L1治疗无关。造成这一差异的原因目前还不清楚，但可能是由于在第一项规模较小的研究中没有考虑到的混杂因素造成的。此外，PBRM 1突变预测肾癌预后。 有一些关于non-subtype defining非亚型基因突变的报道，这些突变与免疫检查点抑制剂（ICI）耐药或应答有关。在原发或对ICI治疗产生耐药的黑色素瘤和MMRdCRC患者中，报告了干扰素γ信号通路和抗原递呈相关基因的突变或缺失(即所谓的缺失信号)；然而，在这些研究中分析的患者数量很少。在较大的黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中，这些基因的改变是罕见的，在应答者中经常检测到。这些差异可能是由于检测到的突变在功能影响上的差异。这些突变的预测值需要在更大的数据集中进一步检查。 在对黑色素瘤中反复突变的19个基因的检查中，发现编码相关蛋白酶抑制剂的SERPINB3和SERPINB4基因，在对Anti-CTLA4反应的黑素瘤患者的肿瘤富集。SERPINB3和SERPINB4基因突变与两个独立队列生存优势相关，一个队列是无关TMB、另一个是肿瘤分期和患者年龄无关。尤其是，。SERPINB3和SERPINB4基因突变与非免疫检查点抑制剂治疗的TCGA黑色素瘤队列中的生存无关，这表明这些突变可以预测免疫检查点抑制剂反应，但不预测免疫治疗之外的其他疾病结局。 另一种可能影响ICI反应的肿瘤特异性遗传或表观遗传改变是在人类基因组中发现的内源性逆转录病毒(ERVS)的异常表达。事实上，泛癌分析发现，在各种癌症类型中，ERV RNA的阳性和阴性与T细胞活性和患者预后有关。此外，诱导ERVS表达的药物，如DNA甲基转移酶抑制剂和细胞周期素依赖性激酶4(CDK 4)和CDK 6抑制剂，可增强免疫检查点抑制剂在小鼠模型中的作用。在RCC患者的TCGA队列中，发现与预后呈正相关或负相关的ERV征象为。 高通量快速筛选已鉴定出许多可能与ici应答相关的基因，例如PTPN2、APLNR和SWI/SNF复杂基因。此外，越来越多的证据表明一些自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、自身免疫肾小球肾炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症，也会有干扰。 参考文献： Rooney, M. S., Cell 160, 48–61 (2015). |
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