局部进展期直肠癌新辅助治疗优化进展（中）

作者：范进 朱骥 

文章来源：中华胃肠外科杂志, 2019,22(6) 

（三）辅助治疗前移

将化疗从辅助化疗阶段向前挪到新辅助化疗阶段也是值得寻味的治疗模式。这主要包括两种策略，一个是间隔期化疗，即把化疗放在新辅助放化疗之后、手术之前；另一个为诱导化疗，即把化疗放到新辅助放化疗之前。

在这种研究背景下，学者提出了全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）方案：将放疗和化疗全部移到手术前来做，争取最大化的肿瘤退缩、争取更多的完全缓解患者，提高疗效，保全更多的器官功能，手术后一般不再追加化疗，甚至不再需要手术。TNT模式不仅包括诱导化疗或间隔期化疗的进一步探讨，还有研究采用'三明治'型新辅助治疗模式，即依次进行诱导化疗、同步放化疗和间隔期化疗，再进行手术。

2015年Garcia-Aguilar等发表的TIMING研究对间隔期化疗进行了探讨，该研究中患者被分为4组，第1组患者在放化疗后等待6周直接接受手术，后面3组分别在间隔期给予2个、4个或6个疗程的FOLFOX6方案（奥沙利铂 亚叶酸钙 5-FU）化疗。结果显示4组的pCR率分别为：18%、25%、30%和38%，差异具有统计学意义。研究还显示，增加间隔期化疗虽然延长了手术时间，但手术相关的并发症并没有显著地增高。

西班牙的GCR 3研究是一项关于诱导化疗的二期临床试验，该研究中108例患者被随机分配至辅助化疗组[术前放化疗 手术 CapOX方案（卡培他滨 奥沙利铂）]与诱导化疗组[CapOX方案（卡培他滨 奥沙利铂） 放化疗 手术]。两组患者pCR率无显著差异（13.5%比14.3%），肿瘤降期、退缩、R₀切除、复发率及OS等差异也无统计学意义，但诱导化疗组有更佳的依从性和更少的不良反应。

纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）于2018年发表了一项关于TNT的回顾性研究，将2009—2015年的811例患者分成了4组，对比TNT（诱导化疗后化放疗）模式与传统新辅助放化疗后手术模式的疗效。

结果显示，新辅助放疗组的CR率[包括pCR和维持>12个月的临床完全缓解（clinical complete response，cCR）]为21%，而TNT组的CR率为36%。MSKCC还在开展一项临床二期随机对照研究——OPRA研究，以比较间隔期化疗和诱导化疗究竟孰优孰劣。另外，中国有一项探讨TNT模式的TNTCRT研究也正在进行。总的来说，目前关于TNT研究的数据有限，TNT整体策略值得进一步探索。

二、减毒——减小治疗强度改善患者的生活质量

（一）非手术治疗模式

近些年来，'等待观察（watch and wait）'策略逐渐受到重视。该策略最早是由巴西的Habr-Gama教授提出，其理念为：根据患者新辅助治疗后分期而非初始分期，决定是否行等待观察；不再强调局部切除。

其研究显示，对直肠癌放化疗后获得cCR的患者采用'等待观察'策略，有比较不错的长期随访结果。但该结果受到了广泛的质疑。有研究显示，如果临床评价为cCR，直接手术后真正pCR的患者只有36%。

随后其他国家也出现了相关临床研究的报道。见表3。但由于评估的影像学策略、确定cCR的时机和及时发现肿瘤再生长的随访策略尚未达成国际共识，新辅助治疗时间和化放疗剂量的选择在各研究中都有很大差异，导致cCR率相差很大（10%~78%）。

为了解决这种差异性，来自多个国家的临床专家共同发起建立了国际观察等待数据库（International Watch & Wait Database，IWWD）。2018年IWWD首次公布了数据库中患者的长期生存数据：共纳入来自15个国家、47个中心的880例cCR患者，中位随访时间3.3年，2年复发率25.2%，其中88%的复发在2年以内；97%的复发局限在肠壁内，最终8%的患者出现了远处转移，5年OS为85%，5年的肿瘤特异生存率为94%。该长期生存结果与达到pCR的患者的结局相似，令人鼓舞。

（二）局部切除替代TME

也有研究者认为，即使对于直肠癌放化疗后cCR的患者，在观察等待的过程中仍有1/4的患者会出现局部复发，而复发主要出现在肠壁。那么，化放疗后接受局部切除而非TME手术，是否可以兼顾肿瘤控制和功能保留呢？这也是这几年值得探索的方向之一。

2013年Pucciarelli等报道了一项根据局部切除术后、根据病理结果选择治疗方案的二期临床研究，共63例T₂或T₃期直肠癌患者同步放化疗后接受局部切除术，43例术后病理提示ypT_0~1者接受密切观察，其余20例接受TME手术。结果显示，所有研究人群3年OS和DFS分别为91.5%和91.0%。

2017年，Lancet杂志上刊登了一项三期多中心随机对照试验临床研究——GRECCAR 2研究。该研究探讨了新辅助放化疗后临床评价降期为ypT₁、且肿瘤最大径<2 cm的患者，能否用局部切除替代TME手术。虽然该研究结果未能证明局部切除优于TME，但阴性的研究结果似乎更多应归因于研究设计的缺陷：ypT分期仅仅依靠磁共振而未结合腔内超声，导致先行局部切除的患者，最终有1/3因病理结果不满意而补充TME手术，导致患者的功能预后更差。但该项研究仍然提供了有价值的信息：在新辅助治疗阶段肿瘤退缩满意的患者更倾向于器官保留，如74例分配到局部切除组的患者中，有73例按照方案接受局部切除；而TME组71例患者中仅有60例依从方案进行TME手术。

（三）去除术前放疗

目前放疗是局部进展期直肠癌治疗中的重要环节，但放疗是否真的不可或缺？正在进行的PROSPECT研究将Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者随机分为对照组（5-FU联合放疗）及研究组（先予6程FOLFOX方案化疗，若肿瘤退缩≥20%则直接进入手术，否则给予5-FU长程放化疗后再手术）。该设计看似理想，但我们发现，该研究排除合并T₄期、距肛<5 cm和外侵>3 mm高危因素，因此该研究不能完全代表进展期直肠癌人群。

2014年有研究报道，将76例患者按照是否符合PROSPECT标准分为两组，结果发现，符合PROSPECT标准的患者pCR率达到42%，另外一组患者pCR率仅有13%。这说明PROSPECT研究是有意识筛选早期的局部进展期直肠癌，所以即使该研究结果达到预期效果，我们也不能简单地把这个结论推广到所有局部进展期直肠癌患者。

FOWARC研究则将患者随机分为3组，分别为5-FU联合放疗组、FLOFOX6方案化疗联合放疗组和单纯的FOLFOX6方案化疗组。从近期疗效看，三组pCR率有比较明显的差别，5-FU联合放疗组pCR率为13.1%，FLOFOX6联合放疗组pCR率为29.1%，单纯的FLOFOX6组pCR率为只有6.9%，但三组的降期率较为接近；根据最新报道，三组的长期预后，包括局部复发率、DFS和OS没有显著差别。

为什么pCR的提高未能转化成DFS和OS的获益，是否与基线特征的不均衡相关？这个问题值得进一步探究。但就目前的证据来说，我们还不能确定新辅助化疗是否可以替代新辅助放化疗。

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