神经科临床病例讨论：行走不稳两年，言语不清一年，眼睑痉挛四个月

病历摘要

患者男性，62岁。因行走不稳2年、言语不清1年、右眼睑痉挛4个月，于2014年2月入我院神经科。

现病史

患者2012年4月无明显诱因突然出现行走不稳、步基宽，走路易向右侧偏斜，伴视物成双、视物模糊，站立时有明确的头晕症状，卧位时减轻，无恶心、呕吐，无视物旋转，无饮水呛咳、吞咽困难、言语不清， 无肢体麻木、无力等症状与体征。就诊于当地医院，按“脑血管病”治疗21 d（具体方案不详），出院后继续服用阿司匹林、维拉帕米、银杏叶，上述症状部分缓解，仍步基宽、动作迟缓、右手书写笨拙。

2013年3月14日无明显诱因头晕症状加重，行走不稳，步距小、步基宽，说话笨拙，自觉舌不灵活，偶有饮水呛咳，无吞咽困难，无视物旋转，无肢体麻木、乏力。再次至当地医院就诊，头部 MRI 显示延髓腹侧稍长T1、长T2信号，FLAIR成像高信号，增强后病灶未见异常强化（图 1），考虑“陈旧性腔隙性梗死”，“输液”治疗2周（具体方案不详），症状无好转。2013年10月逐渐出现右眼不自主挤眼，双腿不耐疲劳，平地仅能行走200 m；2013年12月双手明显失灵，以至于持筷夹菜不稳，家属述其睡眠时鼾声重，说话笨拙症状逐渐加重。当地医院再次行MRI检查显示延髓腹侧长T2信号。

2014年2月13日至我院神经科门诊就诊，体格检查：言语模糊，右眼不自主挤眼，眼球水平运动稍差，双手指鼻试验略差，行走缓慢，步基宽，站立不稳，Romberg征阳性，遂以“共济失调待查”收入院。患者自发病以来，无发热、感冒、腹泻史，否认口眼干燥、口腔溃疡、光过敏、皮疹、雷诺现象等，进食尚可，大小便正常，体重无变化。

既往史

高血压病史2年，近期未服用降压药。精原细胞瘤病史30年。否认糖尿病、否认药物和食物过敏史，否认明确毒物接触史。饮酒30年（500 g/d），现已戒酒。否认吸烟史。

家族史

其父有脑出血病史、其母有精神异常病史。

体格检查

体温36.7℃，脉搏82次/min，呼吸18次/min，血压135/83 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。左足内侧有一6cm瘢痕；左足内侧见4cm ×2cm大小肿物，无压痛，边界清楚，活动度可。神志清楚、构音障碍，记忆力、计算力差，对答切题。双眼水平活动略差，右眼睑痉挛，双眼垂直眼震伴旋转成分， 腭肌阵挛，其余脑神经检查未见异常。四肢肌力、肌张力正常，四肢腱反射减低； 双侧掌颌反射、Babinski征阳性；双侧小腿下2/3针刺觉、右膝关节下音叉振动觉减退；双侧指鼻试验欠稳准，快复轮替动作慢，跟-膝-胫试验正常，Romberg征阳性。步基宽、步距小，直线行走不能。脑膜刺激征阴性。

入院后检查

（1）实验室检查：血常规，血红蛋白171 g/L（120-160 g/L），其余各项指标正常；血清总胆固醇6.20 mmol/L（2.85-5.70 mmol/L）、甘油三酯 3.84 mmol/L（0.45-1.70 mmol/L）、高密度脂蛋白胆固醇0.92 mmol/L（0.93-1.81 mmol/L）、低密度脂蛋白胆固醇3.66 mmol/L（2.07-3.63 mmol/L）；乳酸1.88 mmol/L（0.50-1.60 mmol/L）。红细胞沉降率、肾功能试验、血糖、甲状腺功能试验、血清同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12均于正常值范围。临床免疫学检测，血清超敏C⁃反应蛋白3.86 mg/L（< 3 mg/L）、类风湿因子21.90 IU/ml（< 20 IU/ml）； 抗核抗体（ANA）谱中rRNP 抗体呈弱阳性，为29（< 15），血清免疫固定电泳，IgG、IgA、IgM，补体C3、C4，抗内因子抗体均于正常值范围。肿瘤标志物检测神经元特异性烯醇化酶（NSE）19.60 ng/ml（< 16.30 ng/ml）、癌胚抗原（CEA）5.19 ng/ml（< 5 ng/ml）、糖类抗原242（CA242）20.80 U/ml（< 20 U/ml）、组织多肽特异性抗原（TPSA）84.14 U/L（< 80 U/L）， 而甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原19⁃9（CA19⁃9）、细胞角蛋白19片段、磷状细胞癌抗原、糖类抗原72-4、糖类抗原15-3、胃泌素、抗Hu、Yo、Ri抗体均呈阴性。腰椎穿刺脑脊液压力80 mm H2O（80-180 mm H2O），无色、透明，常规、细胞学、寡克隆区带、抗神经节苷脂抗体均无异常；蛋白定量0.69 g/L（0.15-0.45 g/L）、IgG 0.08 g/L（0.01-0.04 g/L）。

（2）辅助检查：胸部X线检查心肺隔未见明显异常，主动脉迂曲，胸椎骨质增生。腹部B超显示脂肪肝。头部MRI平扫、增强和脑干薄层扫描显示， 橄榄核异常信号；左侧额叶皮质下白质和深部白质斑片状非特异性改变。经颅多普勒超声（TCD）可见右侧大脑中动脉狭窄，卧立位试验阴性。肛门括约肌肌电图未见肯定的神经源性损害。因患者家属拒绝，未行针极肌电图检查。

诊治经过

入院时诊断：共济失调待查；高血压2级；脑血管病史。入院后予复合维生素B 10 mg（3 次/d）、甲钴胺500 mg（3 次/d）、叶酸 5 mg（3 次/d）、丁苯酞 200 mg（3 次/d）、尼麦角林10 mg（3次/d）口服，以及依达拉奉30mg（2次/d）静脉滴注2周。

临床讨论

神经科主治医师

（1）定位诊断：双侧掌颏反射、Babinski征阳性，定位于双侧锥体束；四肢腱反射减退，定位于下运动神经元或周围神经；双侧小腿下2/3针刺觉减退，定位于周围神经；右膝关节下音叉振动觉减退、Romberg征阳性，分别定位于脊髓后索⁃薄束核、楔束核⁃内侧丘系⁃丘脑腹后外侧核通路；饮水呛咳、吞咽困难，构音障碍重于饮水呛咳，双侧咽反射正常，定位于双侧皮质核束；行走不稳，指鼻试验欠稳准、快复轮替动作差，定位于小脑及其联系纤维；眼震考虑为中枢性眼震；腭肌阵挛考虑去神经支配后的释放症状，定位于上运动神经元，结合头部影像学，定位于脑桥、延髓；记忆力、计算力差，定位于大脑皮质。

（2）定性诊断：结合目前病史、临床症状与体征和影像学表现，考虑中枢神经系统变性病。该例患者锥体束损害明确，下运动神经元可疑受累，不能完全排除运动神经元病之可能，但无肌萎缩、纤颤，故下运动神经元受累证据不足，需进一步完善肌电图检查。若有明确的小脑体征和震颤表现，需考虑以小脑受累为主的多系统萎缩（橄榄核-脑桥-小脑萎缩），但多系统萎缩自主神经系统症状突出，而该例患者缺乏自主神经症状且多系统萎缩亦不能解释其病情全貌，需完善肛门括约肌肌电图、卧立位经颅多普勒超声以进一步明确。头部MRI以延髓腹外侧长T1、长T2信号和FLAIR成像高信号为主，既往可疑脑血管病史，不能除外继发性中枢神经系统变性病，如肥大性下橄榄核变性，该病可继发于脑出血、缺血性卒中、炎症、肿瘤、外伤，临床主要表现为腭肌阵挛、共济失调、眼球震颤、复视等。

（3）鉴别诊断：①营养代谢性相关疾病。该例患者有长期大量饮酒史，故可引起维生素 B1缺乏而致Wernicke脑病或Korsakoff综合征， 出现眼球运动障碍、共济失调、精神症状，以及周围神经受累、记忆力减退，但此类疾病的影像学表现以幕上中线周围结构受累为主，极少有以脑干受累为主者，该例患者已戒酒2年，病情仍进行性加重，亦不支持诊断，建议进一步完善代谢指标的筛查。②副肿瘤综合征。可多系统受累，该例患者为老年男性，长期饮酒，应警惕此病之可能，需进一步完善各项肿瘤标志物的筛查。③遗传相关疾病。脊髓小脑共济失调（SCA）多于中年发病，临床表现为小脑共济失调、锥体束征、眼震、周围神经损害，但该病为常染色体显性遗传，遗传早现现象明显，与该例患者家族史不符，而且该病影像学主要表现为脑干和小脑萎缩，与本文患者的影像学表现亦不符，因此不作为主要考虑，必要时可行基因学检测。

神经科副教授

同意上述分析。该例患者延髓腹侧长T2信号、FLAIR成像高信号，以神经变性病的可能性大，但血管因素亦不能排除。首先应考虑继发于脑血管病的肥大性下橄榄核变性，慢性酒精中毒可能参与其发病。该例患者血清抗 Hu、Yo、Ri 抗体呈阴性反应，血清肿瘤标志物无显著异常，影像学亦无肿瘤证据，因此不予考虑。肛门括约肌肌电图、卧立位经颅多普勒超声正常，诊断多系统萎缩的证据不充分。治疗方面可予营养神经和改善供血药物。有研究认为，肥大性下橄榄核变性的腭肌阵挛和震颤节律源于橄榄核的电活动，抗癫药物左乙拉西坦可抑制橄榄核放电，可能有一定效果。

神经科教授

该例患者右眼不自主挤眼可能与单侧眼肌阵挛有关，原发性眼肌阵挛极少以单侧为主，需考虑继发原因。 其同时存在腭肌阵挛、眼震、小脑共济失调，结合影像学检查结果，可定位于脑干、小脑，亦可解释大部分症状与体征。MRI显示橄榄核长T2信号，故定性诊断首先考虑肥大性下橄榄核变性的可能。病因方面，呈急性发病，既往高血压2 级，外院曾诊断“脑血管病”，需考虑继发于脑血管病的肥大性下橄榄核变性，但其影像学检查未见明确的梗死灶或出血灶，同时患者长期大量饮酒，周围神经受累明确，亦不排除酒精中毒参与肥大性下橄榄核变性的发病。治疗原则以积极对症治疗为主。

讨论结果

经神经科病例讨论后加服左乙拉西坦250mg（2次/d），住院期间病情无明显好转，根据患者家属要求出院。出院诊断：肥大性下橄榄核变性；周围神经病（慢性酒精中毒可能）；右侧大脑中动脉狭窄；血脂异常、脂肪肝；高血压2级。患者出院后未按建议门诊复诊，电话随访得知继续服用左乙拉西坦、复合维生素B、叶酸、丁苯酞、尼麦角林，4个月后觉症状无改善遂自行停药。再次建议门诊随访。

讨论

肥大性下橄榄核变性（Hypertrophic Olivary Degeneration，HOD）最早于1883年由Oppenheim描述，是一种临床较为罕见的由Guillian-Mollaret三角区病变引起的跨突触变性，主要发生于中脑、脑桥或小脑出血、缺血、炎症、感染、脱髓鞘、肿瘤或创伤一段时间后。Guillian-Mollaret三角区的解剖机制于1931年由Guillain和Mollaret提出，是由一侧中脑红核、延髓橄榄核和对侧小脑齿状核构成的神经环路，齿状核发出的纤维经小脑上脚（结合臂）跨中线交叉至对侧红核并包绕红核（部分终止于核内、部分继续上升并终止于丘脑），红核发出不交叉的纤维经中央被盖束下行至同侧橄榄核，橄榄核再发出纤维经小脑下脚（绳状体）投射到对侧小脑皮质，继而投射到齿状核。该环路被认为是腭肌阵挛的解剖学基础 ，也称肌阵挛三角（myoclonic triangle）。正常情况下，经该环路传导的神经冲动对橄榄核具有抑制作用。当该环路受损时，对橄榄核的抑制作用解除，使橄榄核过度兴奋，导致其肥大、变性。发生在中脑、脑桥被盖、小脑上脚和小脑半球的各种破坏性病变，无论血管病变、炎症、感染、肿瘤、手术损伤等，一旦破坏齿状核-红核-橄榄核通路，即可使橄榄核发生慢性跨突触变性，引起肥大性下橄榄核变性。

依Guillian-Mollaret三角区受累部位不同，肥大性下橄榄核变性可分为3种类型：当病变位于脑桥被盖时，同侧橄榄核发生肥大性下橄榄核变性；当病变位于小脑齿状核或小脑上脚时，对侧橄榄核发生肥大性下橄榄核变性；当病变同时累及脑桥被盖和小脑上脚时，双侧橄榄核均可发生肥大性下橄榄核变性。一项回顾性研究发现，双侧肥大性下橄榄核变性比单侧更为常见，占所有肥大性下橄榄核变性的 76%。单侧小脑上脚病变也可继发双侧肥大性下橄榄核变性，可能是因为病灶累及小脑上脚的来自双侧齿状核和红核的神经纤维；而单纯小脑下脚的病变，仅造成橄榄核传出通路的破坏，不会导致肥大性下橄榄核变性，证明该病是由于橄榄核失去上游神经元传入冲动导致的变性。此类变性称为跨突触变性，因为其发生于神经失去突触的冲动传入后；亦可发生于其他情况，如视网膜、视神经、视束病变或眼球摘除后的外侧膝状体变性。肥大性下橄榄核变性的大体标本观察呈现肥大而非萎缩，其病理学特点表现为神经元体积增大、空泡变性和神经胶质细胞线粒体增生。回顾性临床研究显示，44%的肥大性下橄榄核变性患者在影像学上无明确的破坏Guillian-Mollaret三角区通路的病灶。也曾有1例特发性肥大性下橄榄核变性的报道。本文患者有可疑脑血管病史，但影像学未见脑血管病病灶，缺乏脑血管病继发肥大性下橄榄核变性的证据，故不能排除慢性酒精中毒继发肥大性下橄榄核变性的可能。但既往未见慢性酒精中毒继发肥大性下橄榄核变性的报道。

该病特征性表现为腭肌阵挛、眼球震颤、Holmes震颤、共济失调、复视和肌阵挛等。腭肌阵挛为核心体征，但并非所有患者均有腭肌阵挛，后者亦见于Alexander病、橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）、脊髓小脑变性等疾病。肥大性下橄榄核变性的典型阵挛是软腭和悬雍垂不自主运动，由1-3 Hz的肌肉收缩形成，严重阵挛可累及喉部、颈部肌肉，甚至膈肌。该例患者表现有典型的腭肌阵挛、眼震、共济失调和复视，但因其拒绝行肌电图，故未能测量具体的阵挛频率。MRI是诊断肥大性下橄榄核变性的可靠方法。典型者表现为延髓前外侧长T2、等或长T1信号，橄榄核体积正常或增大；橄榄核等或长T1、长T2信号与细胞空泡变性、神经胶质细胞反应性增生有关，而FLAIR成像低信号可能与变性的橄榄核存在不同程度的液化或坏死有关。如果病灶已经发生液化、坏死且神经胶质明显增生，也可表现为长T1和FLAIR 成像高信号。部分患者可以出现对侧小脑齿状核萎缩伴T2WI高信号、对侧小脑皮质萎缩，可能是由于橄榄核与对侧小脑皮质之间的神经纤维联系中断。

肥大性下橄榄核变性的MRI表现随病理改变而呈动态变化，其自然演变过程可分为6个阶段：（1）橄榄核无改变（发病 < 24小时）。（2）橄榄核套变性（第2-7天或更长时间）。（3）橄榄核肥大（开始于第 3 周）。（4）橄榄核最大阶段（发生于发病后8.50个月）。（5）橄榄核假性肥大（神经细胞溶解阶段，发生于发病后9.50个月）。（6）橄榄核萎缩（3-4）。有文献报道，橄榄核最早约于发病后3周即可出现T2WI 高信号，6个月时体积开始增大，10-12个月显著增大，24个月后T2WI 高信号程度逐渐降低，病程持续3-5年可出现萎缩，但其T2WI高信号可持续多年。上述这些影像学特点与疾病病理演变过程基本平行。

目前，有关肥大性下橄榄核变性的诊断尚无统一标准。但在临床过程中，对于表现有腭肌阵挛、小脑共济失调，数月至数年前曾有累及脑干或小脑的脑血管病、炎症、外伤、炎性脱髓鞘疾病史，且头部MRI显示局限于橄榄核的长T1、长T2信号，应考虑肥大性下橄榄核变性之可能。影像学上除橄榄核区域T2WI高信号外，若同时在Guillian-Mollaret三角区发现原发病灶，则高度提示肥大性下橄榄核变性的诊断。还需注意与延髓缺血性卒中相鉴别，后者病变主要位于延髓腹内侧区域，可延伸至延髓背侧，而肥大性下橄榄核变性发生于延髓腹外侧区域。有少数延髓缺血性卒中的临床表现类似于肥大性下橄榄核变性，但常同时伴内侧丘系和锥体束受累表现。治疗原则主要针对原发病和对症治疗。缓解症状可应用氯硝西泮、普奈洛尔，亦有文献报道苯海索（安坦）、丙戊酸钠、金刚烷胺有效，左旋多巴、氟哌啶醇、糖皮质激素疗效欠佳。Shepherd 等报告1例继发于脑桥出血的肥大性下橄榄核变性患者，经氯硝西泮、左旋多巴、普奈洛尔等药物治疗无效后，于丘脑植入脑深部电刺激装置后使震颤症状明显改善。本文患者试用左乙拉西坦治疗，但由于其未按建议随访，未增至足量，故效果欠佳。关于肥大性下橄榄核变性预后的文献报道较少，部分患者可于发病3-4年症状自行缓解，与橄榄核病理演变过程相符，本文患者至今发病已2年余，临床症状始终未见明显缓解，仍需进一步随访。

综上所述，肥大性下橄榄核变性是由于 Guillian-Mollaret三角区受损引起的一种跨突触变性，典型临床表现为腭肌阵挛和小脑症状等，既往数月或数年前存在累及脑干或小脑的病变。头部MRI显示延髓前外侧长T2信号、等或长T1信号，若同时合并齿状核-红核-橄榄核通路远隔病灶时支持诊断。由于该病临床相对罕见，临床医师对其认识不足，易误诊、漏诊，需引起重视。

中国现代神经疾病杂志 2014年10月第14卷第10期

作者：姜南 关鸿志 杨荫昌 彭斌 崔丽英（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经科）