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近年来，肺癌领域的新药、好药扎堆上市，让我们眼花缭乱，但是到底该如何选择治疗方案、如何选择治疗药物，成了我们新的难题。刘阿姨是一位晚期肺腺癌患者，家中并不富裕。在确诊肺癌后医生建议做基因检测，但是由于基因检测花费不菲，刘阿姨认为还不如把这些钱花在治疗上！由于刘阿姨拒绝了基因检测，医生建议采取化疗，但是刘阿姨却认为化疗副作用很大，又一次拒绝了医生的治疗方案。在刘阿姨住院期间，她了解到隔壁床的老先生正在使用安罗替尼，效果还不错，副作用也可以承受。刘阿姨就想着，自己要不要试试安罗替尼呢？ 刘阿姨一确诊就使用安罗替尼，合适吗？相信很多不了解安罗替尼的患者也有类似的疑问，下面让我们一起来揭开安罗替尼的神秘面纱！ 大家最为关注的是安罗替尼该怎么用，什么情况下用，那我们真应该来仔细看看安罗替尼的说明书了。安罗替尼说明书上明确写着：适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在EGFR突变或ALK阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。就拿刘阿姨来说，刚刚确诊后直接使用安罗替尼合适吗？显然，安罗替尼的说明书上没有这一点。什么情况下，刘阿姨可以使用安罗替尼呢？如果刘阿姨在确定没有任何基因突变的情况下，选择化疗，那么必须在第一次化疗耐药后、换一种化疗方案再进行化疗，如果再次出现疾病复发或者进展，就可以选择安罗替尼进行治疗。刘阿姨想要一线使用安罗替尼进行治疗的方案被医生否决了。她思前想后，最终去做了基因检测。结果发现EGFR敏感突变，这下子刘阿姨就可以使用EGRF靶向药了。假设刘阿姨用EGFR靶向药后出现耐药，可以进行第二次基因检测，如果有T790M突变，可以使用第三代EGFR靶向药。如果没有T790M突变，刘阿姨可能会选择化疗，只要在两个化疗方案都失败后，就可以使用安罗替尼。医生一开始拒绝给刘阿姨使用安罗替尼，不代表以后也不能用。看到周围很多病友都在用安罗替尼，刘阿姨对它总是念念不忘。但是没有调查就没有发言权，刘阿姨觉得还是有必要更深入地了解安罗替尼。我们一起来看一下关于安罗替尼在非小细胞肺癌上的III期临床研究-ALTER0303研究，研究共纳入437例至少经2线化疗后疾病进展的ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，按照下图进行试验。安罗替尼组中位总生存期（OS）较安慰剂组显著延长3.33个月（9.63个月vs6.30个月）；中位疾病无进展生存期（PFS）较安慰剂组显著延长 3.97个月（5.37个月vs1.40个月）。然而，还有更加鼓舞人心的数据。安罗替尼组对比安慰剂组的疾病控制率提升了不止2倍（疾病控制率比为81%vs.37.1%）、死亡风险降低了32%、疾病进展风险降低了75%。同时，试验也对各个亚组进行分析，结果显示：无论我们有没有EGFR突变，无论我们是肺腺癌还是鳞癌，无论我们是老年人还是其它，只要是二线化疗后复发或进展的晚期肺癌患者都能通过安罗替尼得到生存获益！令人高兴的是，安罗替尼已经被纳入医保，说明书上的适应症均在医保报销范围之内。另外，安罗替尼也能在其他的一些肿瘤类型中取得不错的治疗效果，如小细胞肺癌。 三、安罗替尼在小细胞肺癌的三线 及以上治疗中获得CSCO指南推荐 《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南》（2019年）明确指出：安罗替尼在小细胞肺癌三线及以上治疗获得II级推荐。我们来看一下安罗替尼在小细胞肺癌中开展的II期临床——ALTER1202研究数据。该研究纳入了既往接受过至少2线化疗的局限期或广泛期的的小细胞肺癌患者，按照2:1随机分配接受安罗替尼或安慰剂治疗。安罗替尼组中位总生存期（OS）较安慰剂组显著延长2.4个月（7.3个月vs 4.9个月）；中位疾病无进展生存期（PFS）较安慰剂组显著延长 3.4个月（4.1个月vs 0.7个月）。而且疾病控制率有了显著提高，从13.2%提升到了71.6%。CSCO正是基于安罗替尼的临床研究数据，在指南中对安罗替尼在小细胞肺癌三线及以上治疗做出II级推荐。看到这里，刘阿姨自认为对安罗替尼已经了如指掌了。安心接受规范化治疗的刘阿姨，恢复的不错，只是，这次的复查见闻又给她上了一课。在这次复查中，刘阿姨认识了晚期肺鳞癌患者——王大爷。得知王大爷已经采取了2次系统的化疗，在此次复查中发现疾病又出现了进展，正不知所措。于是，刘阿姨立马想到了安罗替尼，推荐王大爷使用，却得到了医生的明确拒绝。刘阿姨想不通，明明王大爷符合安罗替尼的用药条件，为什么医生不让他用药？医生告诉刘阿姨和王大爷，说明书明确指出：中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能不全患者、妊娠期以及哺乳期妇女禁用安罗替尼。而王大爷正是中央型肺鳞癌，不能使用安罗替尼。医生的解释给刘阿姨一个警示，她继续追问医生其他关于安罗替尼使用注意事项，医生也对此做出解答：一个是避免与孟鲁司特、奥美拉唑、莫雷西嗪等CYP1A2诱导剂，环丙沙星、依诺沙星等CYP1A2抑制剂，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑等CYP3A4/5抑制剂，以及利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、卡马西平或苯巴比妥等CYP3A4/5诱导剂合用。因为安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5进行代谢，所以CYP1A2和CYP3A4/5的抑制剂或者诱导剂都可能影响安罗替尼在血液中的浓度。另一个是在用药期间要避免食用柑橘、杨桃、葡萄柚等水果，包括这些水果制成的饮品。刘阿姨对安罗替尼有了新的认识，她想到刚住院时隔壁床的老先生正在使用安罗替尼，就想把自己学习到的关于安罗替尼的知识跟老先生分享。就在刘阿姨看望老先生时，她发现老先生的皮肤上有各种红点子，老先生解释到这个是安罗替尼的副作用，叫“皮疹”。他说到：“我的副作用属于比较轻的，而在每位患者使用安罗替尼之前，医生会对我们进行评估，确定是否适合使用安罗替尼。而且在用药过程中，也会对我们进行监测，一旦出现副作用，医生会根据副作用的严重程度予以合适的治疗”除了皮疹以外，服用安罗替尼还可能出现肝功能损害、高血压、皮肤干燥、发痒、手足皮肤反应（手掌和脚掌变软变厚，有时会引起水泡）、腹泻、疲劳等症状。不过医生说，如果副作用的程度为轻中度，只需要观察或者药物对症治疗就好，不必过于担心；但是，如果出现严重副作用的话，就需要调整剂量或停药，并予以治疗。临床研究表明服用安罗替尼明显增加了高血压的发生率，一般在开始服药后2周内出现。因此，开始用药的前6周，应每天监测血压，后续用药期间每周监测血压 2~3 次，发现血压升高或头痛头晕症状应及时报告医生，予以处理。另外，如果我们出现手足水泡、呕血、皮肤紫癜、血尿、尿中泡沫异常增加、肝酶升高等情况，也要及时与主治医生联系，由医生来评估治疗方案，判断是否需要暂停安罗替尼或减量使用。老先生讲到这里，刘阿姨并不满足，她继续追问到：那我们到底该如何判断，什么时候不用停药，什么时候需要停药，什么时候需要减量使用？老先生认为这需要医生来进行判断，不过他告诉刘阿姨，北京协和医院的张力教授做过一场直播，关于安罗替尼的使用建议，她在直播里给了一些建议，可以点击观看：肺癌患者不该被药物副作用困住！到这里，刘阿姨却不再敢说自己对安罗替尼了如指掌了，她认为在抗癌的路上，对肺癌治疗的学习是无止境的，每一次学习都会有新的收获，每一次学习都让自己对肺癌的治疗更有信心。
1、Han B, Li K, Wang Q, et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018;4(11):1569–1575. doi:10.1001/jamaoncol.2018.30392、OA13.03 Anlotinib as Third-Line or Further-Line Treatment in Relapsed SCLC: A Multicentre, Randomized, Double-Blind Phase 2 TrialCheng, Y. et al.Journal of Thoracic Oncology, Volume 13, Issue 10, S351 - S352
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