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【综述】妊娠中的垂体肿瘤

 龙在天涯ok 2019-08-09

Endocrinologyand Metabolism Clinics of  North America 2019 9月[Sep;48(3):569-581].刊载美国Northwestern University Feinberg School of MedicineHuang W , Molitch ME .撰写的综述《妊娠中的垂体肿瘤。Pituitary Tumors in Pregnancy.》(doi: 10.1016/j.ecl.2019.05.004. 

垂体腺瘤很常见。垂体肿瘤对生育能力的影响主要是垂体激素分泌过多/或分泌不足或垂体柄和正常垂体组织被肿瘤压迫所致。妊娠期垂体肿瘤的诊断和管理面临着诸多挑战,包括激素过多或不足对妊娠结的影响,垂体或垂体相关激素的变化,肿瘤大小的变化,以及各种垂体肿瘤治疗对母婴结局的影响。本文探讨妊娠期泌乳素瘤、肢端肥大症、库欣病和其他垂体肿瘤的诊断和治疗。

要点

18%的分泌泌乳素大腺瘤在怀孕期间明显增大,而相比之下分泌泌乳素微腺瘤在怀孕期间发生增大2.5%。

在患有泌乳素瘤的女性中,应在确诊怀孕后停用多巴胺激动剂。

怀孕期间多巴胺激动剂可用于治疗症状性增大的泌乳素瘤。

在肢端肥大症患者中,妊娠期糖尿病和高血压的风险增加。在怀孕期间通常不需要治疗肢端肥大症。

在妊娠期发现库欣病的患者中,治疗的选择是妊娠中期(the second trimester)进行手术。

引言

如果妊娠确实发生,由于激素分泌过多以及引起垂体功能减退垂体腺瘤可影响生育和妊娠结局。此外,妊娠本身改变激素分泌和垂体肿瘤的大小,使垂体肿瘤患者的评估和管理复杂化。不同类型的治疗对胎儿发育的影响也会影响对治疗的决策。

乳素瘤和妊娠

高泌乳素血症是女性不育的常见原因。当患有泌乳素瘤的妇女怀孕时,出现两个重要问题:(1)多巴胺激动剂对胎儿早期发育的影响(2)妊娠对泌乳素瘤大小的影响

多巴胺激动剂对发育中的胎儿的影响

对于泌乳素瘤患者,多巴胺激动剂是首选的治疗方法,因为它们在纠正高泌乳素血症和恢复排卵方面超过90%的女性有效。一般情况下,在确认怀孕时应停止使用多巴胺激动剂。在人类研究中,溴隐亭已被证明能穿过胎盘在动物实验中已经证明卡麦角林也有穿过胎盘的作用,但在人类身上还缺乏这样的数据。

6000多例妊娠中,溴隐亭与不良妊娠结无关(表1)。超过100名妇女在妊娠期间一直使用溴隐汀,除1例睾丸未降(undescended testicle),另1例有足内翻畸形(talipes deformity)外,婴儿没有发现任何异常。

关于怀孕是接触到卡麦角林的数据以更已有超过1000例的报告(见表 1)接触12年随访没有增加畸形或其他不良妊娠的结果 (见表 1)。在妊娠全过程中使用卡麦角林的总结指出,13健康的婴儿足月分娩 (diliver at term),1个健康婴儿在孕36周分娩,但有1个婴儿当母亲有严重的先兆子痫(preeclampsia)时于孕34周在子宫内死亡(intrauterine death)。在对176例妊娠的回顾中,诺果宁(quinagolide)(在美国不能使用)与24例自然流产(spontaneous abortions)、1例异位妊娠(ectopic pregnancy)、1例孕31周死产(stillbirth)和9例胎儿畸形有关。因此,诺果宁(quinagoline)似乎对怀孕不安全。

1.服用溴隐亭或卡麦角林的怀孕妇女的妊娠结果,与正常人群的预期相比。

与之前关于卡麦角林和溴隐亭的可靠信息相反,Hurault-Delarue和他的同事报道了多巴胺激动剂使用的一些不良结果。57408对母婴结局配对中,183对(0.3%)在怀孕期间(75%在妊娠早期)接受过多巴胺激动剂治疗。与对照组相比,接触多巴胺激动剂与早产preterm birth怀孕早期丢失(early pregnancy loss风险增加有关,与胎儿畸形的增加无关,但9个月和24个月时的心理动发育psychomotor development无差异。这些结果在多巴胺激动剂之间没有差异。

妊娠对泌乳素瘤大小的影响

雌激素水平的升高刺激泌乳细胞增生,并使怀孕期间乳素(PRL)的水平升高。正常妊娠时,MRI扫描显示垂体体积逐渐增加到最终高度12毫米

由于高雌激素水平/或停用多巴胺激动剂,泌乳素瘤可在妊娠期(表2)。孕妇出现肿瘤大的症状(头痛,视野缺损)的风险,在泌乳素微2.5%,没有既往手术或放疗的泌乳素大18.1%,在有既往手术/放疗史的大腺瘤4.7%。在一个小病例中,肿瘤增大反映肿瘤卒中然而,真实的卒中发生率尚不清楚。在大多数肿瘤扩大的病例中,重新引入多巴胺激动剂成功地逆转了这一问题,且很少需要手术。

2.妊娠期间的泌乳素瘤增大。

怀孕前PRL水平和肿瘤大小相比,产后PRL水平往往会降低,肿瘤大小往往会缩小,但这并没有在所有的研究系列中被观察到。泌乳素瘤女性可以进行母乳喂养。重新开始多巴胺激动剂的治疗需等到停止母乳喂养,并且仅对仍旧不排卵的妇女进行多巴胺激动剂给药(is done only in women who remain anovulatory

妊娠期泌乳素瘤的治疗

因为多巴胺激动剂恢复排卵的有效性和临床严重肿瘤方面有极低(2.5%)的风险,多巴胺激动剂似乎是最好的初级治疗。与溴隐亭相比,卡麦角林耐受性更好,更有效,同样是安全的。经蝶窦手术只在60%至70%的病例中带来永久性的PRL水平下降,而且会引起致死致残,虽然比很低使用多巴胺激动剂或手术一般可在85%以上的患者中实现妊娠放疗不适用于微腺瘤患者因为有长期后遗症的风险,尤其是垂体功能低下。

有小腺瘤或小的鞍内大腺瘤的患者,采用多巴胺激动剂治疗,怀孕后停药,且整个妊娠期只需要临床随访妊娠期间患有泌乳素瘤的妇女,PRL水平并不总是增加甚至是那些肿瘤体积增大和PRL水平可能显著升高却没有任何的肿瘤大小增加。因此,不建议定期检查PRL水平。因为肿瘤发生率低视野检查及MRI扫描只在病人出现症状是进行Karaca和同事们显示,10例临床上怀疑有肿瘤增大的患者中只有4例磁共振成像证实肿瘤目前还没有数据证明磁共振扫描会对发育中的胎儿造成伤害最近,孕早期钆剂暴露会轻度增加死产、新生儿死亡的风险,以及有风湿病、炎症或浸润性皮肤病的广泛结果。在妊娠期和妊娠晚期,没有发现使用或不使用钆MRI的副作用。在在临床实践中,重要的是在进行如重新启动多巴胺激动剂或手术干预之前注意到肿瘤体积显著增大。如果突发性的头痛,可能是由垂体卒中引起,如果突然出现垂体功能低下,可能需要激素替代治疗。

对于较大的大腺瘤患者,怀孕之前进行MRI基线扫描是有帮助的。对于这样的病人,没有最好的治疗方法。最常见的方法是在被诊断怀孕后停止多巴胺激动剂。如果多巴胺激动剂使一个很大的肿瘤明显缩小,突然停药可能会导致肿瘤突然增大。在这种情况下,最明智的做法可能是继续使用多巴胺激动剂。另一个方法是通过经蝶窦行减瘤手术,从而降低严重的肿瘤风险,但已经报道在怀孕期间接受这样的手术后,还是有肿瘤病例。手术减瘤后,通常需要多巴胺激动剂以使PRL水平正常化,并允许排卵。第三种方法是整个妊娠期持续给多巴胺激动剂,但关于对胎儿影响的数据极其贫乏;因此,不能无保留地推荐这种治疗。相反,如果服用溴隐亭或卡麦角林的女性发现处于妊娠晚期,数据令人放心且无法证明治疗性流产是正当的

于单独或在手术后使用多巴胺激动剂治疗大腺瘤患者,谨慎随访,月至三个月进行一次正式的视野检查。对于有肿瘤大症状和/或视野缺的患者保留重复MRI扫描。

使用任何这些方法如果有症状的肿瘤还是发生增大,重新开始多巴胺激动剂治疗可能比手术对母亲和孩子的危害更小。怀孕期间的任何手术都会导致孕早期和孕中期的妊娠丢失率(fetal loss)分别升高1.5倍和5倍,但没有先天性畸形的风险。另外,孕妇出现包括感染甚至死亡术后并发症风险也有明显增加。然而,这样药物治疗必须进行密切监测,而且如果对多巴胺激动剂没有反应且视力进行性恶化,(如果怀孕时间足够早的话)应进行经蝶窦手术或分娩。

尽管哺乳会刺激正常女性在产后头几周到几个月的PRL分泌,没有数据表明母乳喂养会导致肿瘤增长。因此,似乎没有理由不鼓励女泌乳素瘤患者进行母乳喂养。

库欣病和妊娠

妊娠期下丘脑-垂体-肾上腺轴的变化

正常妊娠与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能的深刻的变化(profound changes)密切相关,包括血清总皮质醇和游离皮质醇以及尿游离皮质醇(UFC)水平增加2- 4倍,保留但减弱皮质醇的昼夜节律,皮质醇对促肾上腺皮质激素(ACTH)的反应增强促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的水平增加以及促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌对皮质醇负反馈的脱敏desensitization

妊娠期库欣病

库欣综合征在怀孕期间非常罕见。库欣病占怀孕期间库欣综合征的30%至40%,而普通人群中这一比例为70%。肾上腺引起库欣综合征,多为腺瘤和增生但即使是肾上腺癌,也占在妊娠期间首次发现的库欣综合征病例50%左右

库欣病对妊娠的影响

未经治疗的库欣综合征对怀孕结果表现出有显著的有害影响。70%的病例发生由皮质醇增多症引起的产妇疾病包括高血压、子痫前期、子痫、糖尿病和高血脂其他并发症包括骨质疏松、骨折、伤口愈合受损和精神疾病障碍。然而,产妇死亡率很低。妊娠期库欣综合征胎儿并发症包括早期自然流产、早产、以及宫内生长受限,其中胎儿死亡率高达20%

妊娠期库欣病的诊断

妊娠期间下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的复杂变化使库欣的诊断成为主要的挑战。许多下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的异常发现伴有库欣综合征的非遗传变异(nongravid)的患者可在正常妊娠期出现,包括皮质醇水平升高,外源性糖皮质激素抑制HPA轴的作用减少,皮质醇昼夜节律变弱。此外,库欣综合征症状和体征也与正常妊娠的重叠例如,体重增加,情绪变化和疲劳

即使在怀孕期间24小时尿游离皮质醇(UFC水平增加,高于正常上限3倍提示妊娠期库欣综合征在正常怀孕期间,深夜唾液皮质醇水平也会逐渐升高。但是,在孕早、中、晚期,分别使用0.255 μg/dL(7.0 nmol/L)0.260 μg/dL (7.2 nmol/L)、0.285 μg/dL (7.9 nmol/L)的截,对将库欣病与正常妊娠期变化分开,会产生高敏感性(>80%)和特异性(>90%)1毫克地塞米松过夜抑制试验The 1-mg dexamethasone overnight suppression test对库欣综合征的诊断不可靠,因为超过60%的正常孕妇使用地塞米松后可能有异常的皮质醇水平

不依赖ACTH库欣综合征与依赖ACTH库欣综合征的鉴别诊断通常可以从ACTH水平、肾上腺超声和8-mg地塞米松抑制试验开始。重要的是,高达50%的女性有肾上腺库欣综合征可能是由于孕期通过胎盘刺激CRH和产生ACTHACTH水平未受抑制ACTH水平临界的受到抑制8 mg地塞米松抑制无反应,以及超声扫描显示肾上腺肿块,都提示是不依赖ACTH的库欣综合症。当肾上腺超声检查识别肾上腺病变时,非对比MRI可用于进一步表征病变。对于疑似患有库欣病病例,除了8毫克地塞米松抑制皮质醇水平外,CRH注射后ACTH增加通常提示库欣病。由异位ACTH或肾上腺原因引起库欣综合征通常对外源性地塞米松和CRH没有反应。必要进行没有对比增强的平扫垂体MRI在怀孕期间评估垂体病变,但许多库欣病患者有非常小的微腺瘤。因为考虑到辐射暴露,岩下窦采血应该保留给那些甚至在无创检查后也难以诊断的病人

妊娠期间库欣病的治疗

据报道,怀孕期间对库欣病的治疗包括密切监视,手术和药物治疗。在对181名孕妇的研究中,Caimari和她的同事发现怀孕期间成功的治疗会导致改善低出生体重和早产的结果。对于轻度疾病的患者,可以合理地等到分娩后再治疗库欣病。然而,怀孕期间应适当控制合并症

对于怀孕期间需要治疗的患者,在妊娠中期行经蝶窦手术似乎是治疗的选择。那些经蝶窦手术和药物治疗不可行,需要快速解决皮质醇增多患者可以考虑双侧肾上腺切除术垂体或肾上腺手术后,病人可能发肾上腺功能不全和使用氢化可的松和(仅在肾上腺手术后)皮质激素替代是必要的。

如果病人不符合手术条件或拒绝手术,或有手术失败,对于那些患有严重库欣病的患者,可以考虑进行药物治疗达到改善症状,控制肿瘤或并发症,并改善胎儿的结果。卡麦角林已被用于怀孕期间不能控制库欣病似乎能很好地控制这种疾病。酮康唑抑制类固醇生成,且似乎是安全的,与先天性畸形无关,包括性的发。甲吡酮穿过胎盘具有影响胎儿类固醇生成的潜力。甲吡酮孕中期孕晚期使用胎儿并发症无关。然而,因为甲酮引起的去氧皮质酮的蓄积,引起产妇高血压,且先兆子痫可能会加重。帕瑞肽是一种生长抑素类似物(SSA)已被批准用于治疗库欣病,但其在妊娠期应用尚未见有报道。虽然米非司酮可用于治疗库欣综合征,但它属于妊娠期禁用,因其对孕酮受体有拮抗作用。

肢端肥大症和妊娠

生长激素的变化,生长激素变异,正常妊娠期间的胰岛素样生长因1和妊娠合并肢端肥大症

妊娠第15至17周左右,胎盘衍生生长激素(GH)变异开始出现在母体循环中,以连续的方式释放。它在整个妊娠过程中增加,怀孕的后半段成为生长激素主要的循环形式。胎盘GH-变异刺激胰岛素样生长因子1 (IGF - 1)的生产。相比之下,怀孕后期,垂体GH降至非常低的水平可能是由于IGF-1水平增加负反馈

与正常妊娠垂体生长激素下降相比,从肢端肥大症垂体腺瘤自主分泌生长激素是不受增加的IGF-1水平抑制。然而,胎盘GH分泌的变异是与肢端肥大症和正常怀孕中两者相似的。因此垂体GH和胎盘GH变异出现在妊娠晚期母体循环中呈高浓度。有趣的是,肢端肥大症患者,甚至在那些没有接受药物治疗的患者,IGF-1水平在妊娠早期可能会下降

妊娠与肢端肥大症的相互作用

肢端肥大症相关的并发症,包括高血压、高血糖、心脏病,在怀孕期间可能会恶化。然而,这种恶化是罕见的。肢端肥大症患者肿瘤增大不常见,仅有5例报道。大多数研究显示生化和临床稳定甚至妊娠期间肢端肥大症有改善

妊娠期肢端肥大症的诊断

妊娠相关的GH、GH变IGF-1的变化已使肢端肥大症的诊断具有挑战性。此外,常用的生长激素测定方法没有区分垂体GH和胎盘GH变。此外,胎盘和垂体GHs不受口服葡萄糖的抑制,所以妊娠期肢端肥大症的诊断不应采用口服葡萄糖耐试验。因此,一些研究者建议当胎盘GH水平急剧下降时等到分娩后再诊断肢端肥大症。垂体MRI通常保留有急性颅内变化症状的患者;例如,担心垂体卒中或那些已知肢端肥大症报告严重头痛以及新出现的视力缺

妊娠期肢端肥大症的治疗

对于那些患有轻微疾病且未在怀孕前接受治疗的孕妇则应进行预产检查,由于报道在怀孕期间病情稳定或肢端肥大症自发性改善在怀孕前接受药物治疗的患者中,他们应该计划怀孕之前或确认怀孕后立即停止药物治疗。大多数患有肢端肥大症的患者在怀孕期间停药效果很好。对这些患者进行肢端肥大症潜在并发症的密切监测是必要的。在那些怀疑肿瘤增大导致视力缺或严重头痛的患者中,磁共振成像可能是必要的,以确定是否需要干预。

妊娠期间的药物治疗应保留给因大型肿瘤的严重症状需要治疗活动期肢端肥大症患者例如,严重头痛、视力缺或肿瘤增大。生长抑素类似物(SSAs)能有效控制非妊娠肢端肥大症患者的肿瘤生长和IGF-1水平。因为生长抑素类似物(SSAs穿过胎盘,可能影响胎儿大脑生长抑素受体,并减少子宫动脉血流,不推荐在怀孕期间的使用生长抑素类似物。回顾性研究和小病例系列研究表明生长抑素类似物(SSAs一般在怀孕期间是有效和安全的虽然报道(gestational age)和出生体长较短(shorter birth length

多巴胺激动剂已被用于治疗肢端肥大症孕妇据报道是安全的。更多关于在妊娠期多巴胺激动剂使用的安全数据都是从涉及泌乳素瘤治疗的大型研究系列中得到的。

培维索孟(Pegvisomant是一种生长激素GH)受体拮抗剂,在35例妊娠中使用(母亲27例,父亲8例),其中3例在整个妊娠过程中使用培维索孟(Pegvisomant 显示无不良妊娠结局。然而,GH受体异常引起的GH不敏感综合征(Laron综合征)患儿有多个异常,所以不建议在妊娠期间使用培维索孟(Pegvisomant)。

考虑到大多数肢端肥大症患者病程的长期性,中断治疗9 -12个月不对长期结果有特别的不良影响。相反,这些药物可以控制肿瘤生长,对于肿瘤,相比手术,在怀孕期间重新引入这些药物可能是必要的。严重肢端肥大症症状未得到控制或对药物治疗不耐受,或因肿瘤增大引起的急性症状(如视力下降),或担心垂体卒中,可以考虑急诊经蝶窦手术,最好是在孕中期。

妊娠期功能分泌促性腺激素腺瘤

大多数促性腺激素瘤临床上为静性的。在妊娠期间功能性分泌促性腺激素腺瘤只有2例报1例患者自然受孕,5周出现卵巢过度刺激综合征,9周因深静脉血栓形成而终止妊娠。在第二个病例中,患者的妊娠试验呈阳性,卵巢明显增大。她因hCG水平异常和宫内无妊娠而终止妊娠

妊娠期分泌促甲状腺激素腺瘤

分泌促甲状腺激素(TSH)垂体腺瘤是罕见的。们以甲状腺机能亢进为特征,游离T4和T3水平升高,TSH水平不适当正常或升高,大多数为大腺瘤。20%-25%肿瘤有可能合并分泌GH或PRL只有6例报道在妊娠期间分泌TSH的垂体腺瘤。在大多数情况下发现,发现是大腺瘤,妊娠期间偶尔增大需要治疗。妊娠期间的分泌TSH的腺瘤治疗是针对肿瘤(手术、放疗或奥曲肽)和/或使用抗甲状腺药物治疗甲状腺功能亢进

妊娠期临床无功能垂体腺瘤

临床无功能垂体腺瘤(CNFA)不会因垂体激素分泌过多而引起临床综合征。在未怀孕人群中,临床无功能垂体腺瘤(CNFA)约占所有垂体肿瘤的30%至40%大多数促性腺激素染色阳性。

妊娠期间大多数临床无功能垂体腺瘤(CNFA)大小保持稳定,尤其是那些在怀孕前接受手术或放疗的然而,在最近的一项研究中,7例在怀孕前诊断的临床无功能垂体腺瘤(CNFA)中有1例妊娠期间肿瘤增大,5例在妊娠期间诊断的临床无功能垂体腺瘤(CNFA)中有3例妊娠期间肿瘤增大。此外,妊娠期间的泌乳素细胞增生可能会高临床无功能垂体腺瘤(CNFA),影响视交叉。妊娠结局似乎不受临床无功能垂体腺瘤(CNFA)的影响。临床无功能垂体腺瘤(CNFA)通常在妊娠期间不需要治疗。然而,包括严重头痛或视力缺损等提示肿瘤症状应予以监测在临床无功能垂体腺瘤(CNFA)中尤其是大腺瘤中,有报道出现垂体卒中。

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