|
大肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和致死率均位居各种恶性肿瘤的前列，每年全球有约120万名患者被确诊为结直肠癌。随着我国国民生活水平的提高和饮食结构的改变，大肠癌的发病率也在逐年增加。大肠癌的远处转移极为常见，约20%~25%的患者在确诊为大肠癌时就伴随着肝转移，大肠癌的远处转移和复发耐药仍是导致患者死亡的主要原因【1】。研究证明, 大肠癌的发生机制非常复杂，除了与多种基因调控失常，信号通路传导异常和环境因素改变相关，还与非编码RNA修饰改变密切相关。目前世界范围内的研究主要集中于大肠癌早期预警、预后预测以及发现预防与治疗的新靶点等方面。虽然，业界已知长非编码RNA（lncRNA）可通过多种作用方式广泛参与肿瘤的发生和发展，同时研究发现糖饥饿可促进大肠癌的发生发展【2】，但是糖代谢异常是否能通过lncRNA表观遗传修饰调控大肠癌的发生发展的报道仍然为数不多。2019年8月2日，来自上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授团队在Nature Communications 杂志发表文章 LncRNA GLCC1 promotes colorectal carcinogenesis and glucose metabolism by stabilizing c-Myc，系统揭示了参与大肠癌糖酵解进程的长非编码lncRNA的特征及其作用机制。研究人员通过大肠癌临床样本癌和癌旁的RNA-seq，结合肿瘤细胞模型中糖饥饿诱导的转录组lncRNA表达差异芯片交互分析，利用大肠癌细胞模型和小鼠移植瘤动物实验进行验证。房教授课题组首次发现GLCC1 lncRNA能够响应糖饥饿的诱导表达上调后进一步促进糖酵解和肿瘤细胞生长恶变。临床分析研究表明GClnc1可参与大肠癌的发生、肿瘤体积的增加，揭示GLCC1的过表达与大肠癌的预后不良密切相关。该研究首次发现lncRNA GLCC1联合TNM分期可以增强对大肠癌病人预后预测的敏感性和特异性，具有潜在的临床转化应用前景。在分子机制研究方面，该研究发现GLCC1主要存在于细胞浆中。GLCC1能够作为向导分子促进分子伴侣HSP90与糖酵解相关重要转录因子c-myc的相互作用，进一步增强c-Myc的蛋白稳定性，继而调控c-myc下游参与糖酵解和肿瘤发生的基因（例如：LDHA）的激活和功能，最终促进大肠癌的发生发展。综上所述，该研究成果首次发现长非编码RNA GLCC1在大肠癌发生发展中的可以通过增强重要肿瘤调控因子c-myc的蛋白稳定性而促进糖代谢通路的激活，为抗肿瘤新药的开发提供重要的新思路和理论依据。房教授团队下一步将基于已有的胃肠道微生态（Cell. 2017 Jul 27;170(3):548-563.e16）和表观遗传修饰研究（Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):784-801）的研究基础，寻找更多的有可能参与消化道肿瘤发生发展的信号通路及表观修饰分子，为消化道肿瘤的诊断和治疗寻找更多突破和希望。据悉上海交通大学医学院附属仁济医院消化科房静远教授，洪洁研究员和陈豪燕研究员为本文的共同通讯作者，汤佳音、严婷婷和包玉洁博士为文章共同第一作者。https://www./articles/s41467-019-11447-81. Brenner H., Kloor M., Pox C. P. Colorectal cancer. Lancet 2014;383(9927):1490-1502.2. Hirayama A, et al. Quantitative metabolome profiling of colon and stomach cancer microenvironment by capillary electrophoresis time-of-flight mass spectrometry. Cancer Res 69, 4918-4925 (2009).
|
