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胚胎干细胞具有自主更新和分化成机体各种组织细胞的能力，这种能力使干细胞有望为器官移植等临床治疗提供可持续的细胞来源。多种信号通路之间的相互协调对维持胚胎干细胞的自主更新能力十分重要，但是干细胞是如何维持自主更新的具体细胞机制仍然不是很清楚，研究维持干细胞自主更新的分子机制对基础科学研究和转化医学研究都有十分重要的意义。调控磷酸化的激酶和磷酸酶是协调多通路信号传导的重要分子，但是干细胞领域对磷酸化调控分子的研究十分有限。2019年8月6日，美国纽约西奈山医学院李东芳博士与苏洁博士在Cell Reports上发表文章Genomic IntegritySafeguards Self-Renewal in Embryonic Stem Cells，该研究用功能基因组筛选的方法设计出包含104个干细胞相关的磷酸化调控分子基因沉默（shRNA)筛选库，通过无偏差筛选和多细胞系验证的方法，他们首次发现了5个对维持干细胞自主更新十分重要的磷酸化调控分子：Bub1b, Chek1, Ppm1g, Ppp2r1b和Aurka。通过分析下调这5个分子对全基因组的影响，作者们发现下调5个分子均会削弱干细胞自主更新的能力及相关基因，并导致干细胞向中胚层和外胚层方向分化。有趣的是，这5个分子都和维持基因组完整性有关，下调5个分子会激活DNA损坏修复相关的基因和p53的下游基因。同时，下调p53会削弱敲低这5个分子对干细胞自主更新的影响。这些证据显示基因组的稳定完整性对于维持干细胞自行更新能力的重要作用。作者们进一步运用了两个会导致DNA复制损坏的药物，hydroxyurea和aphidicolin。两个药物均可以使干细胞分化并丢失自主更新的能力。同时,通过shRNA敲低一系列与 DNA复制损伤、DNA复制检查点、mRNA加工、Fanconi贫血及Charcot-Marie-Tooth疾病相关的基因，作者们发现下调这些基因库里的大多数基因都会影响干细胞自主更新多能性及基因表达。综上所述，本文作者通过功能基因组筛选和系统生物学分析的方法鉴别出5个重要的磷酸化调控分子，透过它们对维持基因组完整性的共同属性，揭示出基因组稳定完整性对于干细胞自主更新多能性的重要作用。本文的工作开始于纽约西奈山医学院Ihor Lemischka博士领导的课题组；后由苏洁博士在纽约纪念凯瑟琳癌症医学中心和李东芳博士在德州医学院休斯顿分校的课题组共同完成。Ihor Lemischka博士于2017年去世，此文以纪念他对所有作者的教导，他对干细胞研究的热情和贡献一直鼓舞和激励着青年一辈的科研工作者。https://www./cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30901-5
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