被90%骨科医生忽略的TKA置换术后疼痛的原因

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前  言

疼痛，无论是急性还是慢性，是患者寻求医疗诊治的最常见原因，也是骨科医生面临的最常见的临床症状之一。疼痛是一个多因素和复杂的过程，被定义为“与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情感体验”。

全膝关节置换术(TKA)具有术后严重急性疼痛的高风险，对患者的恢复和参与快速康复的能力有直接影响。外科手术后的持续疼痛已经成为人们关注的主要焦点，而作为医疗保健质量的指标，疼痛的管理对医疗人员来说是一个挑战。尽管许多研究表明疼痛、功能和生活质量有所改善，但接受TKA治疗的患者中有多达20%实际上是不满意的。持续性术后疼痛(PPSP)，出现在6个月及以后，通常是引起不满意的主要原因。因此，TKA术后应切实加强围手术期疼痛管理。

只有更好地了解TKA术后疼痛所涉及的机制，才能制定有效的策略来改善急性术后疼痛并预防持续性疼痛的发生。本叙述性回顾的目的是概述急性和慢性疼痛的机制和风险因素，并介绍目前TKA疼痛治疗和预防疼痛的最新情况。

02

TKA术后疼痛的生理机制

切口疼痛的特点＞＞＞

切口疼痛是一种常见的急性疼痛，由伤害性、缺血性和炎性机制以及神经损伤引起。不同的组织，即骨骼，内脏和肌肉对切口表现出独特的反应。伤害性疼痛是由手术过程中组织切口激活的痛觉感受器(外周痛觉受体)引起的。炎性疼痛表现为对组织损伤和炎症介质释放的反应，最终导致痛觉感受器阈值降低。神经损伤会导致神经性疼痛，其特征是除疼痛外还存在感觉异常。组织损伤和局部炎症导致痛觉过敏（Hyperalgesia）产生随后的伤害性刺激，并且导致异常性疼痛（Allodynia）产生非伤害性刺激(定义见表1)。这种夸张的反应一部分是由于外周伤害性感受器的敏化(外周敏化)，另一部分是由于启动进入脊髓和中枢神经系统更高层次的疼痛的促进状态(中枢敏化)。痛觉过敏参与术后疼痛，因为不仅在伤口部位(原发性痛觉过敏)，而且在距手术部位较近距离的部位(继发性痛觉过敏)也能感觉到强度增强的疼痛。

随着对动物和人类切口疼痛实验模型的研究深入，大大提高了我们对术后疼痛的理解。深部组织损伤特别解释了伤害性感受器活性的增加，从而导致了脊髓敏化过程。因此，减少深度组织损伤的数量而不是皮肤切口的长度可以减少术后疼痛和阿片类药物的使用。此外，经调整的微创手术入路的使用在TKA中显示出更快的恢复。此外，来自伤口的伤害性输入被中枢机制放大，这一现象被称为中枢敏化或疼痛记忆。虽然中枢敏感化在术后疼痛中已经扮演着重要的角色，但它在术后疼痛的持续中起着更为重要的作用。正如在人类志愿者身上所证明的那样，当它完全发展时，中枢敏化甚至可能变得独立于外周输入。这些发现支持使用围手术期预防和保护策略，以防止中枢敏化的发展，从而防止发生持续性术后疼痛（PPSP）的风险(如表1所示)。

表1 文中提及定义

疼痛：国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情感体验，或用这种损伤来描述

痛觉过敏（Hyperalgesia）：对疼痛刺激反应增高

异常性疼痛（Allodynia）：对正常情况下的无痛刺激感到疼痛，又称为痛觉超敏

持续性手术后疼痛(PPSP)：已被国际疼痛研究协会(IASP)定义为手术干预后发展的疼痛，持续时间至少2个月，同时排除了引起疼痛的其他原因(如感染，恶性肿瘤复发)以及手术前条件引起的疼痛

多模式或“平衡”镇痛：涉及两种或两种以上疼痛控制模式的组合，即药物和/或技术，以获得优越的止痛效果。它比高剂量的单一治疗药物(例如阿片类止痛药)更有效，副作用更少

超前镇痛：已被定义为一种抗伤害性干预，因为在手术前开始比在手术期间或手术后进行相同的治疗更有效，以减少术后疼痛和止痛药需求，超前镇痛只涉及术后即刻管理，目前是一种过时的、短期的围手术期管理

预防性镇痛：是超前镇痛的一个更广泛的定义，它涉及任何围手术期的治疗，旨在控制中枢神经系统敏感化和减少持续术后疼痛(PPSP)的发展。在预防性镇痛中，治疗的持续时间和疗效都比给药的时间更重要

保护性镇痛：属预防性镇痛，包括止痛和抗痛觉过敏治疗

抗痛觉过敏药物：例如低剂量的氯胺酮、加巴喷丁类，抗痛觉药物本身对伤害性感觉没有影响，即它们在生理条件下没有影响，但在存在致敏的病理条件下，抗痛觉药物可以降低由组织损伤引起的中枢神经系统的过度兴奋性。它们的影响超出了它们的临床作用持续时间([该试剂的5.5半衰期)

快速手术(快速康复ERAS)：涉及一个多学科协作的围手术期管理，目标是在保证最佳的手术压力及其术后效果下，早日出院，加速回到日常生活中

TKA术后外周敏化＞＞＞

组织创伤诱导局部和全身性炎症反应，这些反应与损伤的严重程度成正比，可以被认为是恢复所必需的。除了从受损细胞释放的炎症介质(组胺，缓激肽)，吸引到损伤部位的免疫细胞(中性粒细胞，巨噬细胞)，释放促炎细胞因子(TNF-a，IL-1b，IL-6)，进而使单核细胞，巨噬细胞，成纤维细胞，软骨细胞和内皮细胞中诱导型环氧合酶(COX)-2的表达从10倍增加到80倍。现在已经承认，组成性COX-1负责前列腺素(PG)的初始产生，并且诱导型COX-2随着炎症反应的进展而被激活。6小时后，COX-2的作用结束，随后局部前列腺素的释放与COX-1有关。在释放的前列腺素中，前列腺素E2(PGE2)通过作用于中枢和周围神经系统而起到关键作用。伤口中高水平的前列腺素E2不仅与术后疼痛相关，而且与主要骨科操作后预后不良相关。这些高水平的前列腺素E2可能已经存在于将要接受大关节手术的患者中，就如同在炎性关节疾病患者的滑液中常规发现的其他炎症介质(IL 1，TNFα，IL 6)。动物模型研究结果显示，手术切口除了引起炎症介质浓度增加外，也引起局部乳酸浓度的增加，而伤害性感受器对此表现出更大的敏感性。这表明缺血样信号可能导致切口疼痛。

在围手术期，局部炎症伴随着明显的全身反应，即对手术的应激反应，涉及神经内分泌和炎症成分。术后24小时皮质醇水平升高，C-反应蛋白(CRP)浓度升高，峰值在48-72小时左右。白细胞介素-6(IL-6)是手术应激反应最可靠的标志物，因为IL-6浓度与组织损伤程度相关。在接受单侧或双侧TKA的患者中，发现IL-6水平在双侧TKA术后明显升高。

TKA术后中枢敏化＞＞＞

在组织损伤后3-6小时内，来自手术区的外周伤害性输入将驱动脊髓COX-1和COX-2的表达。脊髓炎症反应增强了脊髓中兴奋性神经递质如谷氨酸和P物质的产生，并降低了抑制性神经递质如甘氨酸的有效性。谷氨酸(一种兴奋性神经递质)激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，在中枢敏化的诱导和维持以及慢性疼痛的发展中起着重要作用。除了脊髓神经元产生兴奋性递质外，最近的发现还指出胶质细胞，即小胶质细胞(中央“免疫细胞”)和星形胶质细胞(神经元的“支持细胞”)在中枢敏化的发生中的作用。胶质细胞产生的促炎细胞因子如TNF-a和IL-1b通过增加脊髓背角神经元的兴奋性过程和减少抑制性过程来驱动中枢敏化。TKA术后，中枢神经系统的中枢性炎症反应伴随着伤口部位的外周炎症反应，叠加效应解释了术后的剧烈疼痛。许多接受主要骨科手术的患者在手术前几个月甚至几年都经历了中度到重度的术前疼痛。痛觉过敏以及外周和中枢性敏化状态的存在已在患有痛性膝骨性关节炎的患者中得到证实。有趣的是，这些病理过程可能在成功的手术治疗后正常化，如TKA患者术后获得无痛的膝关节。

03

TKA术后疼痛

TKA术后急性疼痛的发生率和程度＞＞＞

除了痛苦和不适外，严重的术后疼痛还会影响康复锻炼，增加住院时间(length of hospital stay，LOS)，目前，术后急性疼痛被认为是术后持续性疼痛(PPSP)的最显著危险因素。TKA术后出现严重疼痛的患者比例甚至超过了外科手术或髋关节置换术的严重疼痛比例。

由于TKA的目标通常是改善患者的活动能力，因此重要的是评估与康复相关的术后疼痛，从而区分静息疼痛(PAR或刺激性非依赖性疼痛)和运动诱发疼痛(MEP或刺激性依赖性疼痛)。虽然MEP仅在发表的临床试验中报道，但这些文章表明，在术后3天内，MEP的强度比PAR高95-226%。这样的发现引起了重要的关注。首先，不同的机制区分MEP和PAR，它们对止痛治疗的反应不同。阿片类药物在术后早期对缓解MEP相对无效，但仍是中重度术后PAR的标准救治药物。其次，除了对患者功能恢复的有害影响外，MEP作为治疗效果不良的疼痛，可能会增强中枢敏化过程，从而可能增加患PPSP的风险。多达44-57%的患者在TKA术后的3天内被疼痛唤醒。睡眠质量受损降低了痛阈，导致恶性循环。睡眠障碍和术后疼痛是TKA术后1个月和3个月持续功能受限的独立预测因子。

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严重术后疼痛的预测因素

有几项研究致力于寻找各种手术后严重急性术后疼痛的预测危险因素。Thomas等学者已经证明，女性、较年轻的年龄和较高的术前疼痛不仅与术后急性疼痛的严重程度有关，而且还与骨科手术后的满意度有关。

手术部位术前疼痛＞＞＞

大量（63%）接受骨科手术的患者术前已经受到疼痛的折磨(持续时间超过1年的患者占36%)，在几项大型研究中，这种术前疼痛是严重术后疼痛的重要预测因子。进行TKA的患者应当更加关注该问题，因为40%的患者期盼减少疼痛而进行手术治疗的。同时，95%的患者因骨关节炎(OA)接受TKA治疗。OA是一种退行性疾病，严重而持久的术前疼痛，导致躯体感知觉异常，并改变内源性兴奋和抑制疼痛调制过程之间的平衡(如图1所示)。

疼痛不仅限于到达中枢神经系统的伤害性输入，还包括复杂的心理体验。心理状态可以加剧或抑制伤害性知觉。疼痛过度警觉，对疼痛的强烈注意偏见被定义为对疼痛的自动优先排序，无论是否有意识，目的是避免身体受到威胁，并且是急性术后疼痛的有效预测因素。术前焦虑和心理痛苦常被报道为术后疼痛强度的预测因素。

目前关于性别对TKA术后即刻和持续性疼痛的影响的研究结果尚存在争议的。女性在较低的阈值下报告更高的疼痛程度，并且比男性对有害刺激的耐受性更低。然而，男性和女性之间的疼痛感知差异随着年龄的增长而减小，在年龄超过40岁的志愿者中变得不显著。遗传背景当然会影响痛觉以及止痛药的新陈代谢及其术后镇痛效果的有效性。

 图1 疼痛调节中枢的内源性机制

表2 TKA与其他手术方法术后中重度疼痛的发生率的比较

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TKA术后持续性疼痛的发生率 特点和病发征

接受初级TKA手术的患者中有1/5(即19%)对术后结果不满意，持续性术后疼痛（PPSP）似乎是不满意的主要预测因素。虽然大多数患者通常在TKA术后3个月内恢复，但根据最近发表的系统综述(如表2所示)，大约10%-34%的患者术后遗留持续性疼痛。PPSP的性质尚不清楚，但由切口和神经损伤引起的医源性神经病理性疼痛被认为是PPSP最常见的原因，并与较高的疼痛强度相关。神经源性PPSP在TKA术后1年及以上的发病率为6%。TKA术后神经损伤的原因不仅涉及隐神经髌下分支的直接手术创伤(84%)或更罕见的腓神经损伤，也可能是术中止血带或用于围手术期镇痛的周围神经阻滞所致。

目前尚不清楚手术后急性疼痛和慢性疼痛之间是否存在明显的过渡期。亚急性疼痛，可以在手术后持续几周，现在被认为是临床研究中一个被忽视的领域。手术后亚急性疼痛缓解不良，不仅会产生负面的心理影响，而且可能有助于维持中枢敏感化状态，进而可能促进疼痛的持续。根据Andersen等学者的研究结果，52%的患者在TKA术后30天内报告中度疼痛，16%的患者报告严重静息疼痛，而高达78%的患者在活动时受到疼痛影响 (如表2所示)。Morze等学者研究TKA术后3个月内膝关节疼痛的缓解情况，52%的患者减少严重疼痛所需的总时间为6周，但32%的患者可能长达12周。TKA术后原因不明的疼痛对外科医生来说仍然是一个挑战，很少建议进行手术探查，只有45%的患者存在与植入物相关的问题。TKA翻修对于不明原因的膝关节疼痛可能会造成更大的伤害。

持续性疼痛与不良术后结果的预测因素＞＞＞

慢性疼痛的易感性是多因素的，包括术后疼痛的严重程度，预先存在的疼痛和心理因素。术后早期严重疼痛是TKA术后PPSP的重要预测因素。如果术后第一周的疼痛程度从中度到重度不等，与同一时期轻度疼痛的患者相比，持续疼痛的风险要高出3-10倍，因为它会导致中枢神经系统的敏化。

术前疼痛，无论是手术部位还是其他部位，都是术后严重疼痛和PPSP的已知危险因素。最近的一项系统回顾性综述表明，在功能和疼痛评分方面，不良的术前心理健康和疼痛影响了TKA术后的结果。

其他发展为PPSP的常见危险因素是较年轻的年龄和女性。这些因素已经在TKA术后1至5年的几项大型回顾性研究中被纳入。女性作为TKA后PPSP的预测因素可能得到以下事实的支持，即女性在接受手术之前通常比男性等待更长的时间，因此，她们的术前疼痛程度更加剧烈。

与认识不足和管理不足的PPSP相关的风险＞＞＞

很少有研究调查外科患者术后慢性疼痛的真正后果，特别是长期使用止痛药的影响。根据文献报道，56%的患者在TKA术后30天仍在使用镇痛药，40%的患者在4个月后仍在使用镇痛药，约25%的患者在大约2年后仍在使用镇痛药。非甾体抗炎药(NSAIDs)在骨科手术后缓解疼痛非常有效，但应谨慎使用。除了胃肠溃疡和出血或肾功能不全的风险外，长期使用非甾体抗炎药对中风和心肌梗死有不可忽视的心血管风险。最近，美国老年学会建议老年患者使用阿片类镇痛药而不是非甾体抗炎药。然而，与未接受阿片类药物治疗的患者相比，手术后接受阿片类药物处方的老年患者成为长期阿片类药物使用者的可能性似乎增加了44%。Andersen等学者指出，36%的患者在TKA术后30天仍在服用强阿片类药物。医疗人员应对这些患者的止痛药处方承担责任：更好地识别术后需要长期服用阿片类药物的患者，调整围手术期治疗以将阿片类药物的需求降至最低，并在患者出院后对其进行更密切的随访。