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以史为镜，可以知兴替。 “在我日常观察中，出乎意料的发现这些微小的生物正在漂亮的移动。” ——安东尼·范·列文虎克 “I then most alwayssaw, with great wonder, that in the said matter there were many very littleliving animalcules, very prettily a-moving.” — Antonie vanLeeuwenhoek 6月17日，NatureMILESTONES 「里程碑」 系列专题报道了微生物研究史 —— A filed is born，详细梳理了至今为止，微生物研究者的种种成果与方法迭代，内容通俗易懂，非常适合各阶段的研究者阅读。小编对内容作了以下梳理，谨以此文对科学先驱者致敬。 他们包括葛洪、李时珍、列文虎克、莱迪、巴斯德、梅契尼可夫、科赫、埃舍里希以及众多追随者们。 图片来源: Tetra Images / Alamy Stock Photo
尽管微生物研究被认为是相对现代的研究领域，但是人类首次直观描述微生物群体的时间可以追溯到17世纪七八十年代。1683年，列文虎克在英国皇家学会的信中提到：对比自己和其他人的口腔，他发现了5种不同的细菌（当时他将其称为微生物 animalcules）；比较口腔和粪便的微生物群，虎克得出的结论为：不同身体部位之间、健康与疾病之间存在差异。1853年，约瑟夫·莱迪出版了《A flora and fauna withliving animals》一书，此书后来被认为是微生物研究的起源。在这之后，一些先驱如萊迪、巴斯德、梅契尼可夫、科赫、埃舍里希的工作为我们理解宿主和微生物如何互作奠定了基础。巴斯德提出细菌致病理论，同时支持非致病微生物对正常人类生理来说至关重要的观点；梅契尼可夫认为，微生物的组成及其互作同样对健康能够产生重大影响；埃舍里希认为研究内源菌群是理解消化生理学、肠道疾病的治疗基础。「里程碑」 里记录了人类在微生物研究中的痕迹及早期假设，其中的多个方向在今天依旧是热点。1890年，科赫发表了著名的假说，旨在建立微生物与疾病之间因果关系的标准，并在20世纪上半叶发扬光大。而在当时的技术条件下，大多数病原菌只能够在有氧环境下培养，因此大量肠道微生物研究无法展开。1917年，德国医生阿尔弗雷德·尼斯勒首次分离出大肠杆菌 Nissle 1917菌株，至今仍是一种常用的益生菌。在第一次世界大战期间，在痢疾重灾区中尼斯勒发现有一名士兵幸免，并推测其与保护性微生物相关。随后的研究发现，单独分离该菌株能够拮抗其他病原体，因此他构建了定植抗性的理论并成功治愈了其他士兵。尽管早期已经积累了不少的研究结果，但是微生物研究领域直到20世界四、五十年代才有了重大技术突破——厌氧微生物的培养技术才真正起飞。因由这项技术，越来越多的研究者能够关注多个组织器官表面的微生物群落的组成和功能，并且研究其对人类生活的研究。而常规实验室使用的无菌小鼠，也能够通过粪便来源的细菌定植重建进行体内研究。随着研究的深入，20世纪六十年代，无菌定植动物的比较实验无疑获得了大量的内容突破，但是研究者很快就发现，已发现（微生物的）细胞数量和实验室能培养的（微生物）细胞数量相差巨大，这一现象被称为「大平板技术异常」。这一重要观察结果也推动了基于测序识别不可培养微生物的研究方法，这类组学分析由卡尔·乌斯开创，旨在研究环境微生物组间与组内的相互联系，为其组成分析提供新的视角。2006年，Gordon团队发现，人类的疾病状态能够通过定植的方式转移到小鼠体内，这为研究微生物群落与疾病间的因果关系打开大门，成为该领域研究的基石。Ben Eiseman及其同事在1958年首次使用粪便微生物移植（FMT）成功治疗了四名患有伪膜性结肠炎的患者（基于已知的 Clostridioides difficile的研究），但其实 FMT早已写入中国古代医学治疗史。四世纪的医术记载，葛洪等人使用该方法治疗食物中毒和严重腹泻的病人；十六世纪，李时珍使用一种新鲜干燥或发酵以后制作的「汤」来治疗腹部疾病。十七世界的欧洲，意大利的 Fabrizio、德国Paullini及美国微生物学家 Stan Falkow都有使用该技术治疗或重建外科患者肠道菌群的案例。而这些先驱者记录的案例，都是领域突破的基石。这是25个里程碑系列之首，作者希望突出微生物研究领域 - 既定又成熟 - 能够有助于更好地了解微生物群体，以及推动该方法学进步、推动该领域向前发展。强调该领域的重要性以及鲜为人知的方面，例如：人体微生物不仅仅由细菌组成；与人体相关的、能够促进健康的微生物群落存在于身体各个表面，而不仅仅是我们的肠道；重要的是，为了全面了解人类微生物群体的功能及其在人类健康中的积极作用，研究不能单单聚焦于白人或西方人口。在此，也需要感谢来自五湖四海的研究人员，从不同方面参与、推进着这个领域的研究。虽然并没有涵盖该领域中广泛而多样化的内容，但是我们已然在路上。如果在总结近350年研究成果的过程中，不可避免地错过某些重要的贡献，作者对无意识的疏忽表示诚挚的歉意。今天的主题将这些里程碑集中在人类相关的微生物群体研究上，但是也不乏其他充满活力的研究团体正在试图了解植物和动物相关以及环境微生物群落。希望这段历史令人振奋，正如我们期待着即将出现的、令人兴奋的研究结果。这些终将加深我们对微生物群落的理解，这不仅能够改善人类健康，还能应用于植物、动物和生态系统。今日起，每周日，锁定生物探索，为你带来Nature Milestone之微生物专题系列。
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