炎症反应与慢性充血性心力衰竭

心力衰竭（HF）是各种心脏疾病的最终结局，也是心脏病治疗的最后战场。2014年中国心血管病报告指出，我国人群心衰患病率达0.9%，目前HF患者至少450万，有症状的进展性HF患者1年病死率高达45%。HF被预言为21世纪心血管疾病的世界性难题。

一、充血性心力衰竭（CHF）的病理生理学机制

由于心脏泵血功能障碍，导致组织器官供血不足。在这种情况下，为了提高心输出量，心脏进行快速代偿，期间心肌重塑，并激活了人体内的神经-体液调节机制。这种机制的激活主要表现为交感神经激活和肾素-血管紧张素系统(RAAS)激活,从而导致水、钠潴留和血管收缩，使心肌耗氧量增加，心肌氧供降低，最终致使心肌细胞功能障碍和坏死，心功能恶化，疾病进展。

随着对CHF病理生理学机制研究的深入，已从最初的“泵衰竭”模型发展为“神经素”模型。1990年，Levnine等在CHF患者体内发现了炎症细胞因子，引起人们对炎症反应与慢性CHF研究的关注。近年来，越来越多的证据表明，炎症反应是CHF重要的病理生理学机制之一。

二、CHF时炎症介质的来源

CHF中炎症细胞因子除了来源于心肌本身（如心肌细胞、心肌中的内皮细胞、成纤维细胞等），还可以来源于循环中的白细胞、血小板、内皮细胞、肺泡上皮细胞、肝脏等。研究表明，CHF时持续的炎症反应均独立于CHF的病因学。

三、CHF时炎症反应激活的原因

1血流动力学改变和氧化应激

首先，机械负荷过重和切应力诱导细胞因子的表达如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-8（IL-8)；其次，缺氧和缺血是炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、IL-1、IL-6的强有力诱导者。

2Toll样受体（TLRs）通路的激活

TLRs通路的激活在全身炎症反应和天然防御免疫中起重要作用，但过度的TLRs应答会引发抗炎与致炎间失衡导致机体损伤。

3微生物抗体和微生物

已知自身免疫和各种微生物及微生物抗体的产生在各种心血管疾病的病理学过程中发挥作用，这种机制在CHF中也促使炎症反应的发生，微生物抗原可能通过分子模拟诱导了心肌损伤。

4内毒素假说

细胞因子可能产生于来自肠道细菌的内毒素。目前认为，CHF中肠道微循环和屏障功能的紊乱，即“渗漏”的肠壁促使了细胞因子的产生，从而使心功能恶化。

5神经体液的激活

血管紧张素Ⅱ可以激活循环中的白细胞，通过合成黏附分子、趋化因子等，使白细胞黏附至活化的内皮细胞。有研究表明，输注醛固酮可以导致淋巴细胞、单核细胞和内皮细胞的激活，诱导黏附分子和趋化因子的产生。

四、CHF时炎症介质的种类

主要包括以下7类：①TNF-a；②IL-1、IL-6、IL-10、IL-18；③核因子-kB（NF-kB)；④Fas配基（Fas-L）；⑤MCP-1；⑥黏附分子（ICAM-1、VCAM-1)；⑦C-反应蛋白（CRP）。

五、CHF中系统炎症的作用

1促炎因子的有利作用

（1）在损伤发生的早期提供抗细胞凋亡的保护信号，限制损伤范围。

（2）某些促炎因子（TNF-a、IL-1）可以上调锰超氧化物歧化酶—自由基清除剂、热休克蛋白—细胞保护剂的基因表达，保护心脏，抵抗氧化应激、缺血和再灌注损伤。

（3）激活NF-κB，其具有细胞保护作用。

2系统炎症的不利影响

炎症反应的主要功能是保护机体免受暴露的感染或其他刺激的伤害，只有当炎症反应过度激活或细胞因子网络失去平衡时，才开始发挥有害作用。

（1）细胞因子

对心肌细胞具有直接毒性作用。其对细胞外基质金属蛋白酶的直接刺激致使心脏重构。同时在心脏组织产生氧自由基，刺激其他促炎症细胞因子的产生,改变心肌细胞内钙离子代谢，促使合成黏附分子等。

（2）趋化因子

可直接（如聚集和活化浸润的白细胞）和间接（如调节凋亡、纤维化和血管生长）促进CHF。

（3）黏附因子

慢性CHF时交感神经兴奋性增强，RAAS被激活，AngⅡ分泌增加。研究证实AngⅡ在体外通过内皮细胞上调ICAM-1和VCAM-1表达，在体内促进可溶性细胞黏附分子（sICAM）释放。此外，NF-κB、TNF-a等均能诱导ICAM-1表达。有研究表明，慢性CHF患者血浆ICAM-1水平增高程度，与心衰的严重程度呈明显正相关性。

（4）NF-κB

NF-κB的激活能刺激炎症细胞因子的基因转录，诱导心肌细胞生长或细胞凋亡。在慢性CHF患者中发现心肌细胞NK-κB转录活性增强，一定条件下可促进心肌重构的发生。

（5）一氧化氮（NO）

NO可以抑制缺血/再灌注损伤、抑制炎症、阻止左室重构，从而发挥对心脏的保护作用。但过量的NO以及NO和活性氧共存是有害的。内源性NO可能通过调节心肌从代偿性重塑转向失代偿性，从而促进CHF。

（6）CRP

CRP既是炎性因子又是致炎因子。正常情况下，CRP只以微量的形式存在于健康人的血中，但在急性感染、炎症、损伤6～8h内迅速升高。在血管内皮炎症病灶中含有大量的CRP沉积，沉积的CRP能活化炎性细胞，引发血管内皮损伤，血管缺氧、痉挛，发生心肌缺血等事件，最终加速CHF的发生。

（7）Fas和Fas-L

当Fas与Fas-L结合时能启动细胞凋亡过程。研究发现，Fas水平随慢性CHF程度的加重而增高，高水平Fas是慢性CHF患者的独立预后因素，说明Fas诱导细胞凋亡可能参与了慢性CHF的发展。但另有研究表明，心肌过度表达Fas-L也可能导致心肌中等肥厚、炎症、纤维化。

（8）炎症反应与心源性恶病质

心源性恶病质是多种细胞因子、神经肽、应激激素和脂质代谢的中间产物等综合作用的结果。其发生率约为5%～15%，18个月死亡率高达50%。

六、CHF时非特异性抗炎的治疗

1静脉注射免疫球蛋白（IVIG)

IVIG能降低炎性细胞因子，并且升高抗炎性细胞因子的水平，从而修复慢性CHF中细胞因子网络的不平衡性。

2免疫调节治疗

用“VC7000血液治疗系统”，将CHF患者血样暴露于体外联合理化应激因子下处理，然后将处理的血样注射回体内，以保持CHF患者的炎性因子与抗炎因子间的平衡。

3他汀类药物

他汀类药物可抑制炎性细胞向病变处的迁移以及大量炎症因子的释放，抑制平滑肌细胞增殖，进而促进斑块稳定，改善血管内皮功能，抑制细胞凋亡，降低患者急性期反应蛋白的水平等。

4调控NF-κB

有动物实验显示，阻断NF-κB的活性能提高老鼠的心脏功能和生存率，并能抑制心脏肥厚，逆转心室重塑，但并不改善心肌的炎症反应。也有实验显示全身性的抑制NF-κB的激活能促进血管损伤和动脉粥样硬化，最后产生毒性效应。尽管如此，抑制NF-κB的激活仍展示出引人注目的前景，特别是当致炎性细胞因子已经被激活后，对心室重塑和CHF有显著效果。现在通过抑制NF-κB来治疗CHF的研究也越来越多，但是目前尚无能够治疗CHF的NF-κB药物。

5己酮可可碱

己酮可可碱已被证明在CHF的治疗中能发挥非特异性的抗炎和免疫调节作用，其能抑制TH1型细胞因子的产生，如TNF-a和IL-6，能增加TH2细胞因子的生成，如IL-10。

七、小结

CHF综合征是一个连续的过程，一些损伤机制激活细胞组织的结构和功能改变，最终导致心脏重构。近年来有研究表明，炎症反应在慢性CHF的发展过程中起到了推波助澜的作用，细胞因子级联反应的过度表达促使了CHF疾病的进展。然而，对慢性CHF患者非特异性抗炎治疗的结果却令人失望，说明单一成分的炎症调节因子并非治疗的可行目标。今后，研究更广谱的抗炎治疗对CHF是否有额外的治疗价值，还有待于更多的临床试验来证实。