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李想 蔡思思 张敏 近年来，成人急性髓系白血病（AML）在治疗方面取得了较大进展，尤其是2017年12月美国的血液病年会和今年6月份的欧洲血液病年会，均报道了有关AML治疗领域的新突破与新进展，对于部分难治/复发的AML患者带来了希望。武汉协和医院血液科张敏 一、FLT3突变抑制剂 FLT3突变抑制剂治疗AML的研究已有十几年之久，除第一代以索拉菲尼为代表的FLT3突变抑制剂外，2017年被FDA批准的FLT3突变选择性抑制剂——Midostaurin(米哚妥林)，其单药治疗AML患者的完全缓解（CR）率可达26%-32%；而联合阿糖胞苷或表观遗传学调控药物（如去甲基化药物地西他滨或者阿扎胞苷等）可显著提高疗效。另外，最新研究报道，米哚妥林联合PD-1抑制剂治疗AML的疗效亦显著。此外，之前一直未被FDA接纳的Quizartinib（奎扎替尼）此次欧洲血液病年会上公布了III期临床数据：奎扎替尼单药口服相比化疗，2组没有明显差别，总体来看，奎扎替尼可以带来明确的生存获益，下一步很有可能被FDA批准。 二、靶向代谢和表观遗传学 与表观遗传学相关的靶点包括：DNMT3A、IDH1/2、EZH2、MLL-fusion蛋白、TET2。目前已获批准的药物有：阿扎胞苷和地西他滨（靶向针对DNMT3A，中国已上市），而Ivosidenib和Enasidenib（靶向针对IDH1/2，正在开展全球三期，中国参与，药物免费，可以推荐入组）。 地西他滨/阿扎胞苷联合化疗已逐渐成为治疗AML的主流，尤其适用于老年AML患者。Enasidenib为美国FDA批准的第一个IDH2抑制剂。虽然Enasidenib单药治疗AML的有效率仅18%-35%，但也为携带IDH2突变的AML患者提供了一种新的治疗选择。另外，IDH2抑制剂联合阿糖胞苷或者其他药物（如去甲基化药物），或联合免疫治疗可显著提高患者的总生存时间。例如，IDH1/2抑制剂联合化疗使44/50%的初发AML患者达到完全缓解，总反应率为78/67%。Ivosidenib是IDH1抑制剂，整体疗效与Enasidenib基本一致。 三、BCL2抑制剂venetoclax BCL-2过表达导致AML细胞失去凋亡能力，是AML治疗的研究热门。Venetoclax（ABT-199），单药治疗难治/复发AML（N=32），总反应率为19%（6%CR，13%CRi），12例患者在4周时骨髓原始细胞下降>50%；然而在去年美国血液学年会（ASH）和今年ASCO和EHA会议上均报道，Venetoclax联合去甲基化药物或小剂量阿糖胞苷可将AML患者的缓解率提高至60%或70%以上。另外，从长期生存角度分析，Venetoclax联合地西他滨或阿扎胞苷可明显增加AML患者的总生存时间（≥12个月）。因此，现有研究结果表明：Venetoclax单药治疗难治/复发AML只产生中等程度的治疗反应，联合治疗可以提供更深的缓解，同时显著延长AML患者的生存时间。 四、免疫治疗在AML中的应用 免疫治疗AML/MDS的主要范式包括：1.抗体药物偶联；2.双抗（CD3为基础的）；3.免疫检查点抑制剂；4.CAR-T（CAR-NK）。首先介绍CAR-T治疗AML。 （一）CAR-T：截至到目前为止，CAR-T治疗血液肿瘤主要局限于B系肿瘤，慢性淋巴细胞白血病/急性淋巴细胞白血病/弥漫大B细胞淋巴瘤/多发性骨髓瘤都是B系肿瘤在不同阶段的不同疾病形式，然而在本次EHA会议上来自我国的一项研究表明：CD-33-CLL-1双靶点的CAR-T细胞在完成前期细胞和动物实验后，第一例治疗的患者为44岁AML-M4型白血病的女性，起病时原始细胞71%，经4个周期化疗降至47%，氟达拉滨+环磷酰胺预处理后降为20%，回输CAR-T细胞7×105/Kg，大约第19天微小残留转阴，第44天进行一次全相合移植，在随访的第1，2，3个月持续保持微小残留阴性。患者出现了一次一度CRS（细胞因子释放综合症），发生全血细胞减少。从这一例患者来看，CD-33-CLL-1-CAR-T表现非常好，快速诱导患者达到完全缓解，安全性良好。因此，CAR-T免疫治疗一方面可作为诱导缓解，桥接移植的策略；另一方面作为终极治疗，产生持续存在的CAR-T细胞，清除微小残留病灶。 （二）以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂：与单药阿扎胞苷或阿扎胞苷联合Venetoclax（Bcl-2抑制剂）相比，Nivolumab（纳武单抗，一种PD-1抑制剂）联合阿扎胞苷可显著提高老年难治/复发AML患者的完全缓解率和中位生存期。同时对无治疗反应的患者进行深入的研究发现，这些患者的肿瘤细胞高表达TIM3+和PD-1/TIM3双阳性。因此，免疫治疗AML需要找对分子标记物，对每位患者进行个体化治疗。 （三）双抗体：为了提高CD33靶向治疗疗效，采取直接衔接的双特异性的T细胞CD3和针对CD33的抗体治疗AML。AMV5643（一种CD33/CD的双抗）在AML治疗中的初步数据已有报道，进一步的实验及临床数据值得我们的期待。 （四）抗体药物耦联：如以脂质体柔红霉素和阿糖胞苷（CPX-351，FDA已批准）为代表的新一代细胞毒药物。相对于传统的“3+7方案”（即DA方案），其优势在于很好地靶向白血病细胞，提高疗效，降低心脏毒性，尤其适用于不适合强烈化疗的老年AML患者。 （五）其他药物：SGI-110是一种新型的去甲基化药物，为地西他滨和脱氧鸟苷缩合的去甲基化二核苷酸。抗CD33单抗被批准用于治疗AML，抗CD123单抗（SL-401）也被批准用于治疗AML和髓系肿瘤。 总结 以上内容可归纳为：1.以FLT3、BCL-2为代表的靶向治疗；2.以IDH1/2为代表的靶向代谢和表观遗传学方面的治疗；3.CAR-T跳出B系肿瘤，应用到髓系白血病。就AML的发展方向而言，主要为新药的发展，同时免疫治疗的作用不容忽视。与淋巴瘤、骨髓瘤类似，在AML的治疗领域新药倍出，未来的治疗方式以低毒化、治愈率高为目标。 |
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