精准定位的脑刺激，探索知觉与幻觉的根源

研究人员使用空间光调制器（上图）将激光束转换为全息图，刺激小鼠大脑中的特定神经元。图片来源：SEAN QUIRIN, JAMES MARSHEL, CEPHRA RAJA, AND KARL DEISSEROTH/STANFORD UNIVERSITY

需要多少神经元才能触发一次记忆、一次感觉或者一个动作呢？神经科学家们一直在尝试用相对粗糙的方法回答这个问题，但无奈该方法无法触发特定的脑细胞。然而最近，有两个研究团队采用了光遗传学精确唤醒了小鼠视觉皮层中的特定细胞。他们发现，仅刺激少量神经元就能触发与向动物展示图像相同的大脑活动，并且可以使它们做出反应，就好像小鼠真的看到了图像一样。英国帝国理工学院的神经科学家Thomas Knöpfel在谈到这些新实验时说：“本质上，他们控制了大脑的内部世界。”

美国斯坦福大学的神经科学家和精神病学家Karl Deisseroth说：“我们不知道需要多少大脑细胞的参与才能触发更加复杂的人类思维、感官体验或情感，但是根据我们对小鼠的研究结果，似乎需要的细胞并不多。” Deisseroth是其中一项新研究的负责人，他的这项研究近日已发表在《Science》上。

Deisseroth说，这项研究有助于解释为什么紊乱的状态（幻觉、无用想法和有害行为）很容易在大脑中形成。针对单个神经元的光遗传学技术有朝一日可以为研究人员提供高度针对性的方法来消除这些紊乱状态，包括治疗大脑疾病。

神经科学家们已经花了几十年的时间观察当小鼠的大脑部分受到电极或光遗传学刺激时的行为，光遗传技术将一种编码视蛋白（对光敏感的蛋白质）的基因引入到神经元中。在大部分实验中，研究人员使用漫射的蓝绿色光脉冲唤醒特定细胞类型的视蛋白神经元。但Deisseroth的团队一直致力于使用红光敏感的视网膜和近红外激光的锐利穿透光束，让光遗传刺激更加精准。

哥伦比亚大学的神经科学家Rafael Yuste是此类实验的先驱，他说：“想象一下大脑中的每一个神经元就像是钢琴上的一个琴键，你可以选择打开哪个神经元。”

小鼠在看到屏幕上的这两种图像之一时，显微镜记录了哪些神经元对该图像有反应。

研究人员使用光来精准激活小鼠视觉皮质中的神经元，重新创造参与特定模式的大脑活动。小鼠的行为就好像看到图像一样，然而屏幕上什么也没有。

在这两项研究中，Deisseroth和Yuste的团队使用空间光调制器将激光束雕刻成全息图，来瞄准预定的细胞群。除了视蛋白基因之外，他们还引入了一种基因，该基因编码的分子在神经元发出脉冲时会产生荧光，从而帮助他们确定哪些细胞是活跃的。他们使用显示器向小鼠展示缓慢移动的平行线，并训练它们当这些线呈现水平或垂直方向时舔一下喷水嘴。他们确定，经过训练的小鼠在看到水平或垂直的线时，它们的神经细胞更倾向于释放脉冲。

Yuste近日在《Cell》上发表了他们的实验。该研究发现，当屏幕上的线条难以辨认时，只需刺激两个连接紧密的神经元就可以使小鼠更容易产生舔的行为。在一些试验中，这种刺激甚至会使小鼠在屏幕上什么都没有的时候产生舔的行为。

Yuste说，这些结果证实了一条长期存在的理论，即共同激活的神经元群(而不是单个细胞)构成了我们感知和记忆。柏林洪堡大学的神经科学家Michael Brecht说：“这仍然是一种存在争议的观点。很有可能起作用的是单个神经元，它们只不过是在做自己的事情，并以增量的方式对大脑功能做出贡献，神经细胞没有必要形成这些所谓的群体才能共同地代表经验。”但是Brecht指出，未来对精确触发神经元的研究可能会解决整体作用。

与此同时，Deisseroth团队激活了更多的垂直或水平调谐的神经元，并评估了小鼠是否能区分这两种可能的感知。研究人员利用新发现的一种单细胞海洋生物的基因，该基因能产生高度敏感的视蛋白。他们发现，刺激大约10至20个受其中一种视觉模式影响的神经细胞可以增强小鼠辨别屏幕上越来越模糊线条的能力。最终，单独施加这种刺激就能促使小鼠做出准确的“舔”或“不舔”的决策。

Deisseroth说：“我们无法知道小鼠是否真正地‘看到’了消失的线条，但是行为测试和大脑成像都表明，其大脑正在做它在自然感知过程中所做的事情。”

法国国家研究机构（CNRS）附属视觉研究所的物理学家Valentina Emiliani表示，现在声称光遗传刺激可以完全重建真实的视觉还为时过早，而且真正的视觉比看到简单的移动线条要复杂得多。尽管如此，她说：“刺激几个神经元就能唤起与视觉相关的整个大脑活动模式，这还是非常令人兴奋的。”

Deisseroth和Yuste的实验室现在计划使用单个神经元光遗传学来寻找更复杂行为的神经元 ，包括大脑疾病的症状。Yuste启动了一些使用小鼠的实验，旨在通过刺激不像健康小鼠那样活跃的患病小鼠模型的神经元群，来逆转精神分裂症和阿尔兹海默症。

参考文献：

1.  Pinpoint brain stimulation probes perception

DOI: 10.1126/science.365.6450.209

2. Bilirubin Links Heme Metabolism to Neuroprotection by Scavenging Superoxide

DOI: 10.1016/j.cell.2019.05.045

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