任何癌症患者检测出NTRK融合突变，解锁长期生存分分钟搞定！

靶向药的问世给癌症患者带来了长期生存的希望与可能，了解每位癌症患者的分子驱动机制能够更好地制定适合的个性化治疗方案。越来越多的生物标记物被科学家发现，并且找到相对应的靶向药，例如EGFR、ALK、ROS1、HER2、BRAF……

去年11月份，广谱靶向药拉罗替尼的问世使得NTRK这个癌症驱动基因被癌友圈所熟知，这个靶向药属于原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，且已被证明对NTRK基因融合患者非常有效。

然而，NTRK基因融合是非常罕见的，仅在<1％的恶性实体瘤患者中观察到。但是，NTRK基因融合就像一个“金券”，如果某位患者有该突变，那么使用靶向药治疗的有效率非常高。因此，癌症治疗专家建议，在条件允许的情况下，一定要进行NTRK基因检测。

TRK受体激酶家族在人类神经系统的发育和功能中起重要作用。神经营养因子的结合激活3种跨膜蛋白，分别有3个NTRK基因编码：TRKA蛋白由NTRK1基因编码，TRKB蛋白——NTRK2基因，TRKC蛋白——NTRK3基因。

TRK途径的失调可导致神经发育障碍和各种中枢神经系统（CNS）疾病，但当NTRK基因与不相关的基因融合时也会诱导癌症发生。因此，NTRK融合蛋白充当致癌驱动因子，促进癌细胞生长和存活。这一发现导致了NTRK基因融合作为癌症治疗的新靶点而出现。

NTRK最早发现于1982年，在结肠癌患者中。然而，NTRK基因融合的生理学特性经历了几十年才得以解决。癌症的驱动基因发生的类型有点突变、插入或缺失、拷贝数扩增和融合四类，而NTRK融合突变是科学家们的重点研究方向。

通常在蛋白质的激酶域中出现的NTRK点突变，没有发现其生物学意义，与靶向治疗没有关系。NTRK扩增比较罕见，也没有证据表明与靶向治疗相关。专家强调，TRK抑制剂应仅考虑用于NTRK基因融合突变的患者，而不是那些具有点突变或基因扩增的患者。

NTRK融合癌可以发生在人体的任何部位，可以出现在所有实体肿瘤中。2015年的一项研究包括408例结肠直肠癌（CRC）标本，报告NTRK1基因融合的患病率约为0.5％。几乎所有NTRK基因融合都在微卫星不稳定性（MSI）患者中发现。如果是MSS [微卫星稳定]结肠癌，NTRK甚至更罕见。

在唾液腺肿瘤、胆管肿瘤、肉瘤和甲状腺癌，特别是转移性甲状腺疾病中，NTRK基因融合的出现频率增加。NTRK基因在一些罕见肿瘤中却是常客，包括婴儿纤维肉瘤和乳腺分泌性癌。

癌症专家们认为，所有IV期癌症的患者都应接受广泛的基因检测，以确定他们可能具有哪些可行的生物标志物，以获得靶向治疗的机会。治疗时机很重要，通常情况，在诊断时或者发现是复发或者转移性癌症时就要进行。

另外，患者的肿瘤特征会随着时间和治疗的推移而发生变化，特别是经历不同周期及不同方案的治疗时。因此，在重新测试时可以发现未观察到的可操作突变。同时，肿瘤具有强烈的异质性，如果能取活检进行基因检测一定要多取些组织，以保证检测结果的准确性。

虽然每次癌症复发或者耐药时进行新的活组织基因检测是理想的，但这并非所有患者都是可行的。对于某些癌症患者，如果可以的话，肯定会尝试进行新的活组织检查。但是，无法获得新的组织标本又没有检测过的患者，可以在最初的活检标本上运行。

对于不能进行活组织检查且可能会有基因突变的肿瘤患者，可考虑进行液体活检，即抽血检测。全球肿瘤医生网之前有个胰腺癌患者，尽管尝试了3次，但仍无法进行活检。后来，决定进行液体活检，检测结果显示患者血液中存在RAS突变。后来，根据检测结果制定了合适的治疗方案。无论是组织活检还是血液检测，可能都需要一周左右的时间出结果。（基因检测可以致电全球肿瘤医生网了解，400-626-9916）

靶点：NTRK1/2/3——全部实体瘤

①

药品名：Larotrectinib（Vitrakvi）

中文名：拉罗替尼

生产商：拜耳（外）

适应症：NTRK融合实体瘤

中国上市：否

②

药品名：entrectinib（Vitrakvi）

中文名：恩曲替尼

其他靶点：ROS1/ALK

生产商：罗氏（外）

适应症：NTRK融合实体瘤、ROS1融合肺癌

中国上市：否（日本上市）

其他处于临床开发早期阶段的TRK抑制剂有repotrectinib，LOXO-195，DS-6051b和ONO-5390556。下面我们重点了解一下已经上市的这两款有哪些惊艳的疗效，能给患者带来哪些生存获益？ 药物购买途径咨询400-626-9916

01

Larotrectinib（拉罗替尼）是Loxo Oncology公司和拜耳公司开发的新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂。该药的最大看点在于，它是一款针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药。

其所能治疗的NTRK基因融合实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等癌症类型，同时对成人和儿童都可以使用。它的数据首次公布时就震惊了肿瘤界，客观缓解率75%，完全缓解率22%，部分缓解率为53%。

2018年底，这款“治愈系”抗癌神药拉罗替尼在万众期待下震撼上市（就是大名鼎鼎的LOXO-101,这是上市前的代号），部分儿童肿瘤患者也迎来了春天，因为这款针对17种实体瘤有效的药物专门在儿童肿瘤种种做了临床试验，进一步被证实该药在部分儿童癌症患者达到了93%的治疗应答！

同时，更为亮眼的是劳拉替尼对于脑转移的控制效果，2019年ASCO大会上公布的最新数据显示，NTRK融合突变原发脑部肿瘤有效率36％，转移性脑部肿瘤有效率60%。

因此，Larotrectinib在美国获批被认为是癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。

02

Entrectinib（恩曲替尼）于2017年5月被FDA授予突破性治疗指定（BTD），用于治疗成人和儿科患者的NTRK融合阳性，局部晚期或转移性实体肿瘤，这些患者在既往治疗后进展或无可接受的标准治疗。2019年6月，在日本被批准用于治疗成人和儿童NTRK融合阳性的晚期复发性实体瘤患者。

恩曲替尼是TRKA，TRKB，TRKC，ROS1和ALK蛋白的有效抑制剂，已被证明可穿透CNS到达大脑和脊柱中的肿瘤。在NTRK融合突变的实体瘤中，恩曲替尼治疗有效率56.9％，平均有10.4个月持续有效时间。对于脑转移的肿瘤，有效率也很高，为50.0％。

恩曲替尼的临床研究数据更具吸引力，因为它同时覆盖ROS1和ALK基因。目前正在日本接受审查，作为ROS1融合阳性非小细胞肺癌的潜在治疗方法。

两药副作用对比

拉罗替尼

成人和儿童患者的治疗耐受性良好，最常见的不良反应（AE>≥20％）为疲劳，头晕，胃肠道反应（即恶心，呕吐，便秘，腹泻），肝酶升高（即天冬氨酸氨基转移酶，丙氨酸氨基转移酶）和咳嗽。

恩曲替尼
最常见的不良反应包括胃肠道症状（即便秘，腹泻，恶心），味觉障碍，头晕，疲劳，水肿，体重增加，贫血，血肌酐增加和呼吸困难。

检测出NTRK融合突变，有哪些实际价值？

我们都知道，在肿瘤治疗中有个不成文的观念，如果在第一次治疗中效果不佳，那么第二次治疗的有效性会更低，以此类推。而在临床试验中，1/3的患者是处于3线或更后线的治疗，想象一下，经历了这么多次的治疗耐药和失败，患者及家属肯定已经沮丧到极点。所以，对于那些可能到达4线或者更多其他治疗的患者，NTRK抑制剂这么高的反应率对患者来说真的很有吸引力。

在临床试验中，还有一个惊人的结果，随着时间的推移，一些部分缓解的患者变成了完全缓解，这说明NTRK抑制剂有一种持续的功效。所以，NTRK融合突变真的是癌症患者的“金券”，手持“金券”真的能跨进长期生存的行列！所以，还是那句话，有条件的癌症患者千万不要错过NTRK融合基因检测！