|
随着对肿瘤免疫学及分子生物学的不断深入研究，免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，为NSCLC患者提供了新的治疗方向。但是由于肿瘤免疫的过程复杂，多种机制的共同作用可能会影响免疫检查点抑制剂的疗效，单药治疗的反应率还有很大提升空间。 有研究发现，化疗、放疗等传统治疗也具有免疫调节作用，因此研究者开启了免疫联合疗法治疗NSCLC的探索。 下面让我们一同看看哪些免疫联合疗法可能为更多的NSCLC患者带来福音。 免疫联合放疗和/或化疗 KEYNOTE-189研究是免疫检查点抑制剂联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的第一个III期研究，旨在比较在以培美曲塞+铂类为基准化疗方案的基础上，是否增加帕博利珠单抗对于治疗任意PD-L1表达水平的非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，中位随访18.7个月后，帕博利珠单抗+化疗具有更长的OS（中位OS分别为22.0个月vs 10.7个月，HR 0.56 [95％CI 0.45-0.70]，P < 0.00001）和PFS（HR 0.48 [95％CI 0.40-0.58]，P<0.00001）。在所有PD-L1 TPS组中都观察到了效果。帕博利珠单抗+化疗组的PFS2较长（中位PFS2分别为17.0个月vs 9.0个月，HR 0.49 [95％CI 0.40-0.59]，P<0.00001）。 LUN14-179研究正在进行当中，其初期数据也显示，对于不可切除的IIIA/B期NSCLC 患者，同期放化疗后28～56天加入帕博利珠单抗进行巩固治疗可明显改善生存情况，并且毒副反应可控。 PACIFIC研究分析了III期不可手术切除的局晚期NSCLC患者，在同步放化疗后使用PD-L1单抗巩固治疗的疗效。2019年ASCO年会上，PACIFIC研究公布了3年随访结果，中位随访33.3个月，Durvalumab巩固治疗组的中位OS尚未达到，对照组中位OS已经达到了29.1个月。 Impower132研究展示了PD-L1单抗Atezolizumab联合培美曲塞+铂类化疗在EGFR∕ALK野生型的晚期非鳞癌一线治疗的阳性结果，PFS优于化疗（7.6个月vs. 5.2个月，HR＝0.60），中期OS显示了获益趋势（18.1个月vs. 13.6个月，HR＝0.81），但差异未见统计学意义。 在肺鳞癌方面，Keynote 407显示帕博利珠单抗联合紫杉醇∕卡铂，明显改善中位 PFS（6.4个月vs. 4.8个月，HR＝0.56）及 OS（15.9个月vs. 11.3个月，HR＝0.64），且与PD-L1表达无关。 另一项Ⅲ期研究Impower 131同样证实Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇∕卡铂一线治疗晚期肺鳞癌PFS（6.3个月vs. 5.6个月，HR＝0.71）优于化疗，12个月的无疾病进展率提高近一倍（24.7% vs. 12.0%）。 肺癌治疗中应用最多的除了PD-1单抗和PD-L1单抗，还有CTLA-4 单抗。 伊匹单抗是CTLA-4单克隆抗体的一种。Golden等首次报道放疗联合伊匹单抗在难治性转移性 NSCLC中出现远隔效应，即局部放疗与照射部位外的肿瘤消退具有相关性，治疗后肿瘤浸润性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）增加，肿瘤退缩，1 年内未见疾病进展。 曲美母单抗是另一种CTLA-4抗体，我们期待相关研究探索曲美母单抗联合 PD-1 /L1 抗体加放疗在 NSCLC 治疗中的作用。 免疫联合免疫 随着双免疫阻断模式于2011年及2017年被FDA批准分别用于恶性黑色素瘤以及肾细胞癌，这也预示着双免疫阻断已经成为临床上改善免疫检查点治疗疗效的重要模式，因此有研究者认为该模式也有可能给NSCLC带来意想不到的效果。 CheckMate 227研究是第一个双免疫疗法在NSCLC获得阳性结果的III期临床研究。2019年公布的最新结果显示，与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗用于PD-L1≥1%非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，能显著改善患者的生存获益。 此外，PD-1联合以吲哚胺2，3－双加氧酶1( IDO1) 、B7-H3等药物组合研究显示出了良好的疗效，针对 T 细胞免疫球蛋白及免疫受体酪氨酸抑制基序(TIGIT) 和淋巴细胞活化基-3(LAG-3) 其他免疫途径的研究也正在探索中。 免疫联合靶向 既往用BRAF或BRAF/MEK抑制剂治疗的BRAF突变转移性黑色素瘤患者在治疗后发现CD8+T细胞浸润增加和PD-1/PD-L1上调，提示靶向治疗和免疫治疗两者之间存在潜在的协同作用。 在Pembrolizumab和Necitumumab的Ⅰ期研究中，NSCLC患者用该组合治疗后，ORR为23.4%，PFS为4.1个月。该研究中有一半的患者为PD-L1染色阴性，这也与较低的ORR（4例患者，12.5%）相对应。具有弱至强阳性PD-L1的患者具有较高的ORR（分别为25%和40%）。这仅基于在这些组中作出反应的7例患者，因此PD-L1对结果的影响仍有待确定。目前还没有足够的证据支持使用肿瘤免疫治疗联合靶向治疗，该组合的毒性仍然是一个讨论话题。 Impower 150是一项针对晚期非鳞 NSCLC 的Ⅲ期随机对照研究，入组患者不考虑驱动基因突变状况及PD-L1 表达情况，采用一线含铂双药化疗联合Atezolizumab免疫及 avastin抗血管生成四药联合组，对比不加免疫治疗的三药联合组，结果显示EGFR∕ALK野生型患者PFS、OS均明显延长，且无论PD-L1 表达与否均可获益。这是第一个在EGFR∕ALK 突变阳性患者中观察到免疫治疗可以显著获益的随机研究。但四药联合的副作用及效价比问题也应引起足够的重视。 此外，2014年一项研究表明，Bevacizumab联合Ipilimumab的耐受性更好，疾病控 制率为67.4%，相关分析显示其可激活免疫系统并加快淋巴细胞运输。靶向VEGF或VEGFR的药物，包括Bevacizumab和Ramucirumab，这种联合免疫治疗的临床试验目前正在招募患者，这是一种探索且具有前景的尝试。 精准医学时代，靶向治疗与免疫治疗成为除传统放化疗之外的最有力武器。其不仅更新了肺癌治疗的策略和理念，同时也给临床上提出了更多的挑战，如适宜人群的选择、标志物的选择、最佳治疗方案的组合、联合的顺序、时机、剂量、副反应的处理等等。因此，对于NSCLC 精准治疗的探讨仍是任重而道远。我们相信，随着更为深入持久地开展后续研究，不断细化，NSCLC的诊治必将取得新的突破性进展。 下周预告： 最近小编为大家梳理了比较热门的肺癌靶向药物及免疫药物研究进展。那么，接下来，我们将针对ALK/ROS1/MET/EGFR等靶点的最新研究情况一一介绍，敬请期待~ 参考文献： 1. Shirish M,et al. KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC. 2019 ASCO meeting，9013. 2. 陈正庭,等. 放疗联合免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的研究进展.肿瘤预防与治疗.2019;32(1):86-92. 3. Jhanelle EG,et al. Three-year overall survival update from the PACIFIC trial. 2019 ASCO meeting，8526. 4. 张为民,等.非小细胞肺癌免疫治疗进展.实用医学杂志.2019;35(4):507-511. 5. Gandhi L,et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2078-2092. 6. https://mp.weixin.qq.com/s/BBubIm6YiIHTU4izIXA7FQ 7. 张佳,等. 非小细胞肺癌的联合免疫治疗研究进展. 广东医学.2019;40(7):881-884. 8. Socinski MA,et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med. 2018 Jun 14;378(24):2288-2301. |
|
|
