胰腺癌综合治疗新进展（中）

作者：白雪莉 梁廷波 

文章来源：中华消化外科杂志, 2019,18(7) 

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2.2　新辅助治疗在LAPC及BRPC中的应用与研究进展

为避免胰腺癌术后严重并发症所致辅助治疗的推迟，术前治疗可能实现原发肿瘤的缩小甚或降期并控制潜在微转移灶，从而提高手术价值，降低术后早期复发风险的优势。

借鉴其在乳腺癌和胃癌中的成功经验，新辅助治疗理念逐渐引入到胰腺癌的综合治疗，较早被NCCN指南推荐用于治疗LAPC患者。因为外科医师认识到，即使这部分患者'积极'选择外科技术切除肿瘤，但切缘阳性风险极大，面对术后高并发症发生率、高复发率及改善甚微的远期生存常束手无策。

包括放疗、化疗以及化放疗在内的新辅助治疗可为部分LAPC患者争取手术切除机会，再经联合血管切除甚至可获得R₀切除，使LAPC患者远期生存率较前有质的飞跃。

NCCN指南推荐改良FOLFIRINOX方案作为体能状况较好患者的首选新辅助化疗方案，且建议对于行诱导化疗的LAPC患者，在评估未发生远处转移的情况下，可序贯行同期化放疗或立体定向放射治疗，其疗效和安全性在中国人群中也得到证实。

胰腺癌的组织学特点是间质结缔组织增生，血管紧张素系统抑制剂可以通过抑制肾素－血管紧张素受体介导的TGF－β活化水平，减少肿瘤的结缔组织生成和纤维化。且有回顾性研究结果显示：长期使用血管紧张素系统抑制剂与胰腺癌远期生存获益相关。

《JAMA Oncology》最新发表了麻省总医院开展的一项单臂Ⅱ期临床试验，评价FOLFIRINOX＋氯沙坦作为新辅助治疗方案对LAPC的疗效。该研究纳入49例初诊为LAPC的患者，新辅助治疗具体方案为FOLFIRINOX化疗配合氯沙坦口服8个周期，后根据血管是否仍受累行个体化的放化疗(如影像学资料提示可以行手术切除的患者，接受卡培他滨的短程放化疗；具有持续血管侵犯的患者则接受氟尿嘧啶或卡培他滨的长程放化疗)。

首要研究终点是R₀切除率。在所有可评估患者中，39例完成了术前所有周期治疗，另有5例因肿瘤进展、5例因氯沙坦不良反应或化疗耐受性差未能继续。49例患者中，86%(42/49)行手术治疗，61%(30/49)的患者达到R₀切除，其中8例患者因转移或毗邻血管受侵严重未行手术切除。

患者中位随访时间为17.6个月，其中27例患者在随访结束时仍生存。所有患者的中位无进展生存时间为17.5个月，中位总生存时间为31.4个月。接受手术根治切除的患者中，中位无进展生存时间和总生存时间分别为21.3个月和33.0个月。

该研究结果提示：以氯沙坦为代表的抗纤维化药物联合传统化疗方案可以改善化疗药物在胰腺癌基质中的有效扩散，提高肿瘤对化疗的反应率，从而提高LAPC患者的R₀切除率。目前影像学证据与肿瘤可切除性不再明显相关，这一前瞻性研究的治疗流程及结论是否可以打破以往治疗LAPC的惯例，是胰腺外科医师需后续探索的关键问题。

既往由于各研究间对'可能切除'的评价标准与认知把控、治疗方案选择、术者技术水平等方面存在较大差异，导致研究结果可比性不强，临床依从性较弱，遂BRPC先行新辅助治疗的理念在推广应用过程中饱受热议。随着循证等级较高的研究结果出现，NCCN指南针对BRPC的治疗策略中，新辅助治疗经历了'部分选择'到'重要选择'再到'优先选择'的演变，其价值逐渐在争议中成熟并得到外科医师的广泛认可。

近期，Versteijne等在针对胰腺癌优先新辅助治疗(单用化疗或放疗相结合)与直接手术疗效对比的荟萃分析中指出：新辅助治疗后虽手术切除率下降，但可提高整体R₀切除率，降低淋巴结阳性率。BRPC从新辅助治疗的远期生存获益显著(19.2个月比12.8个月)。

与此同时，《Annals of Surgery》报道了首个BRPC新辅助治疗的前瞻性、多中心、随机对照Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果，该研究计划入组110例BRPC患者，随机分配至优先新辅助治疗组(放疗联合吉西他滨同步化疗)或直接手术组，比较对患者预后的影响。在纳入58例患者(其中8例在治疗前退出)时，通过意向性分析，两组R₀切除率(51.8%比26.1%，P＝0.004)和中位生存时间(21个月比12个月，P＝0.028)比较，差异均有统计学意义。

由于新辅助治疗的疗效显著，该试验被提前终止。另外，在最新中国临床肿瘤学会胰腺癌诊疗指南中指出对于体能状态良好，可耐受手术治疗的BRPC患者，将'新辅助放化疗'和'根治性放疗'置于同一推荐级别(Ⅱ级)，即可先进行放疗治疗，根据肿瘤变化决定治疗方案，说明了放疗在胰腺癌治疗中的地位得到了进一步的确认和提高。

新辅助治疗患者，若2～3个月肿瘤进展迅速或治疗反应差，被认为即使直接手术亦很难获益，从而起到筛选作用，避免这部分患者不必要的手术创伤。因此，新辅助治疗既是筛选又是治疗，是胰腺外科医师在临床实践过程中的一把锐利武器。

2.3　新辅助治疗在RPC中的应用与研究进展

自2014年起，NCCN指南已建议新辅助治疗用于有复发或转移高危因素(体质量下降明显、剧烈疼痛、CA19－9水平明显升高、原发肿瘤巨大或高度怀疑区域淋巴结转移)的RPC患者。

从肿瘤学治愈的角度，ASCO同样强烈推荐对于一般身体状况较差或合并内科并发症暂不可耐受手术、无黄疸但CA19－9水平升高显著提示肿瘤负荷较高、肠系膜血管受累的RPC患者接受新辅助治疗。近些年不断涌现出针对RPC患者是否需行新辅助治疗的前瞻性研究。

第一项新辅助治疗用于RPC患者的多中心、开放标签、随机对照Ⅱ期临床试验(PACT－15)结果表明：PEXG方案(顺铂、表柔比星、吉西他滨、卡培他滨)作为新辅助及辅助化疗方案，使患者的中位总生存时间延长至38.2个月。

随着化疗方案的更新换代，NEOPAC Ⅲ期临床试验应运而生且顺利开展。该研究选择吉西他滨联合奥沙利铂或FOLFIRINOX方案作为新辅助化疗方案，术后则行吉西他滨辅助化疗，与仅术后行吉西他滨辅助化疗比较，以明确RPC患者是否真正从新辅助治疗获益，目前试验正在进行中。

同样，日本的一项前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期临床研究比较RPC接受吉西他滨和替吉奥作为新辅助治疗与直接手术的临床疗效，该研究纳入362例动脉未受侵的早期RPC患者，意向性分析结果显示：新辅助治疗组与直接手术组比较，中位总生存时间更长，差异有统计学意义(36.7个月比26.6个月，P＝0.015)。

两组手术切除率、R₀切除率、围术期并发症发生率相当。新辅助治疗组中淋巴结阳性率明显降低(59.6%比81.5%，P<0.01)，预示着更优的远期生存。笔者中心目前已在开展Alb结合型紫杉醇联合吉西他滨序贯改良FOLFIRINOX方案新辅助治疗RPC的前瞻性随机对照临床试验(CISPD－1，临床注册号：NCT03750669)，旨在强强联合，将全身化疗作用发挥到极致，为进一步手术治疗创造有利条件。目前研究仍处于受试者招募阶段，期待后期研究成果可以为RPC患者的综合治疗提供参考。

3　胰腺癌新型治疗初见成效

免疫治疗目前已在血液系统肿瘤、恶性黑色素瘤等领域研究中表现出显著的抗肿瘤疗效，但针对其他实体瘤，尤其是胰腺癌的治疗却处困境。

一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验研究结果显示：免疫检查点抑制剂联合Alb结合型紫杉醇方案在晚期MPC初见疗效。虽然未达到超过15%完全缓解率的研究终点，但11例可评估疗效的胰腺癌患者中，3例(25%)患者出现了部分缓解，控制率达到100%。

患者总体中位无进展生存时间和总生存时间分别为9.1个月和15.0个月。此外，立体定向放射治疗较传统放疗具有在线影像引导、精确照射、反应小、耐受佳的优势，并日益在胰腺癌治疗中得到广泛应用。

体外实验已证实：在立体定向放射治疗激活小鼠免疫应答的同时，联合使用IL－12免疫治疗可以有效抑制原位种植瘤的生长，但最终用于胰腺癌治疗的有效性还在进一步研究中。

NCCN指南中提出，胰腺癌尤其存在肿瘤家族史的患者均推荐行基因检测。一方面，通过特定基因组成的分析获得靶向治疗的指导，另外可研究特定的突变是否对某些化疗药物敏感。

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