NSCLC 约占肺癌的 85%，腺癌和鳞癌是其最常见的两种病理类型，约占 70% 左右，针对驱动基因的靶向治疗给晚期肺癌的治疗带来革命性的变化。除 EGFR、ALK 之外，越来越多新的驱动基因靶点被发现，包括 ROS1 融合、RET 基因融合、Met 点突变、HER2 突变、BRAF 突变、NTRK 融合等。
相应的靶向药物部分取得了明显的疗效，部分仍在临床试验中，针对目前非小细胞肺癌中罕见驱动基因及其相应的靶向药物进行综述盘点。
HER2 在 NSCLC 中的异常表现为扩增、过表达和突变 3 种形式，HER2 扩增和 HER2 过表达大约分别占 20% 和 6%-35%，HER2 突变占 1% ～ 2%，其中 96% 是激酶激活的外显子 20 插入突变 。目前尚无获批的治疗 HER2 突变的药物，泛 HER 抑制剂如 Afatinib、Dacomitinib、Neratinib 等单药疗效欠佳。Kris 等研究显示 Dacomitinib 在 HER2 突变和扩增的 NSCLC 患者中，中体 ORR 12%，中位 PFS 3 个月。单抗类药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗 HER2 基因过表达的 NSCLC 患者，无论单药还是联合化疗，均未见到明显的临床获益。Basket 研究显示针对 HER2 基因扩增（免疫组化 3+）或 HER2 突变患者，T-DM1 治疗 HER2 突变的 NSCLC 患者，ORR 44%，PFS 4 个月。另一项 II 期临床研究显示，49 例晚期 NSCLC 患者，29 例免疫组化检测 HER2 2+，20 名为 HER2 3+，采用 T-DM1 治疗后，总体 ORR 44%，中位 PFS 5 个月。亚组分析显示，免疫组化 2+患者有效率为 0，为免疫组化 3+患者有效率为 20%，总生存时间为 12.2 个月。基于以上研究可以看出，T-DM1 在 HER2 高表达（3+）晚期 NSCLC 患者中显示出治疗活性。其中，吡咯替尼治疗 HER2 突变晚期 NSCLC 的 II 期研究，共入组了 15 名患者，均接受过多线治疗，结果显示 ORR 53.3%，中位 PFS 6.4 个月，其中 4 例患者 PFS 超过 1 年，1 位患者 PFS 时间超过 2 年。67%（10/15）的患者突变为 A775-G776YVMA 插入突变，其他 HER2 突变类型 G776C、G776>VC、L755P、P780-Y78linsGSP 等也对吡咯替尼有效。吡咯替尼可能是对 HER2 突变有效的靶向药物，期待多中心 II 期研究结果
BRAF 基因是 RAF 激酶家族的一员，BRAF 突变在 NSCLC 中多发生于腺癌，约占肺腺癌的 3%-8%，其中约 50% 是 BRAF V600E 突变，其他常见的 BRAF 突变包括 BRAF G449A/V 和 BRAF D594 G 突变，分别发生在 35% 和 6% 的 BRAF 突变 NSCLC 患者中。虽然 BRAF V600E 特异性抑制剂 Vemurafenib 和 Dabrafenib 单药也具有一定的临床活性 ，结果显示，总体 ORR 为 42%（95%CI ：20% ～ 67%），中位 PFS 为 7.3 个月（95%CI ：3.5 ～10.8），与 MEK 抑制剂联合可进一步改善预后。2016 年 FDA 批 准 Dabrafenib 和 Trametinib 联 合 治 疗 BRAF V600E 阳性的 NSCLC。
ROS-1 突变的形式为融合，最早发生于胶质瘤，后在肺癌中发现，在 NSCLC 中发生率约为 1%-2%。ROS-1 突变多见于年轻女性及不吸烟或少吸烟的肺腺癌人群，很少与 EGFR、KRAS、ALK 或其他驱动基因同时发生。
ROS1 基因的融合形式包括 CD74、SDC4、SLC34A2 等， 其中 CD74 是最常见的融合形式。FISH、PCR 和二代测序（NGS）是常见的 ROS-1 检测方法，针对 ROS1 重排的抑制剂包括：克唑替尼、卡博替尼、色瑞替尼和劳拉替尼，目前尚无专门只针对 ROS1 融合基因突变的靶向药物。PROFILE1001 ROS1 队列研究，入组了 50 多例 ROS1 突变阳性患者，其中 80% 以上为二线之后患者，客观缓解率为 72%，中位 PFS 19.2 个月，比克唑替尼用于晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者一线治疗的数据更客观，因此 2016 年 NCCN 批准克唑替尼作为 ROS1 阳性晚期 NSCLC 一线治疗标准。OO12-01 研究针对于东亚 ROS1 阳性人群，是目前样本量最大的前瞻性研究，入组 127 例患者，81% 为后线治疗，结果显示克唑替尼组的客观缓解率为 71.7%，中位 PFS 15.9 个月。ROS1 抑制剂的耐药机制主要分为二次突变或旁路激活，二次突变即 ROS1 激酶区突变，其中最常见的是 G2032R，类似 ALK 的 G1202，旁路激活如 KIT 突变、D816 G、EGFR 信号通路上调
MET 基因异常有基因突变、扩增、重排和蛋白过表达等形式，其中在 3% 的肺腺癌中发现了 MET 外显子-14 突变 ，MET 扩增在 NSCLC 患者中的发生率为 1% ～ 4% 。在近期的一项研究中，具有高水平 MET 扩增的患者，对克唑替尼的反应率为 50%，而在低水平 MET 扩增的患者中，则是低反应率（0～20%）。
MET 抑制剂的种类有很多，包括非选择性抑制剂（如克唑替尼、卡博替尼、Tivantinib、Foretinib 等多靶点小分子 TKI）以及专门针对 MET 的选择性抑制剂，包括单克隆抗体（如 MSC2156119、INC280、AMG337、沃利替尼等）和小分子 TKI（如 Rilotum-umab、LY287535、Onart u z umab、ABT-700 等）。MET 点突变在肺肉瘤样癌中的表现也引起了学者的关注。2015 年，一项研究利用 NGS 在肺肉瘤样癌中发现了高频的 MET 突变，该研究发现在 36 例肺肉瘤样癌病例中，发现 22 例存在 MET exon14 跳跃剪切突变，其中一例同时伴有 PIK3CA 突变，且多数 PSC 患者有吸烟史，50% 为重度吸烟者。从该研究可以得知，在罕见的肺肉瘤样癌（0.1% ～ 0.4%）中，MET exon14 剪切突变是重要的驱动基因，且 MET exon14 剪切突变是肺肉瘤样癌的高频突变（22%）。携带 MET exon14 突变的 PSC，对克唑替尼表现出惊人的临床疗效。2017 年，Schrock 等发表了肺肉瘤样癌全基因测序的研究数据，发现肺肉瘤样癌伴有驱动基因改变（30%）和中高度肿瘤突变负荷（43% ＞ 10 突变/Mb），全基因测序可为预后差、治疗困难的肺肉瘤样癌提供治疗选择。近期针对 MET 突变的研究正在开展，进一步的数据结果尚未公布RET 基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约 1.6%。RET 融合方式有多种，可以与 CCDC6、KIF5B、NCOA4 和 TRIM33 等易位融合，其中最多见为 CCDC6 和 KIF5B。目前常用 FISH、免疫组织化学（imm un oh isto-chemistry，IHC）、RT-PCR 及 DNA 测序技术等检测 RET 融合基。卡博替尼和凡德他尼是为数不多的被 NCCN 指南推荐的治疗药物，但带来获益较为有限，ORR 为 18% ～ 47%，PFS 为 4.5 个月左右
神经营养酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine kinase，NTRK）融合突变是多个实体瘤包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胆管癌及儿童实体瘤的驱动突变，在高加索人群中，这一突变约占整个 NSCLC 驱动突变的 0.2%，目前 NTRK 基因突变尚无基于中国人群的数据。
2017 年 ASCO 大会上报告了 Larotrectinib（LOXO-101）靶向 TRK 融合基因治疗罕见肿瘤的数据结果。55 例 NTRK 突变囊括了 13 种肿瘤类型，其中肺癌仅 5 例。最新数据表明 Larotrectinib 在 12 种不同肿瘤中的有效率为 78%，最长的缓解时间为 23 个月，其中 8 例缓解时间超过 12 个月，16 例超过 6 个月2018 年，NEJM 公布了 Larotrectinib 治疗 NTRK 融合的泛瘤种临床试验，这项研究纳入了 55 例、18 种不同的携带 NTRK 融合突变的实体瘤患者，ORR 达 75%，1 年 PFS 率为 55%，且该药在安全性方面良好，没有患者因治疗相关的不良反应而导致治疗中断 。随着 NGS 技术的广泛应用，NTRK 基因检测率提高，相应发现 NTRK 融合患者的数目也明显上升，可能后期会有中国人群 NTRK 发生率的信息。
