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2019年8月18日/医麦客 eMedClub/--近日，Phio Pharmaceuticals宣布和德国环境健康研究中心（Helmholtz Zentrum München）达成合作协议，开发其“自我递送”RNAi (Self-delivering RNAi，sd-rxRNA®)平台在T细胞和NK细胞过继细胞疗法中应用的新靶点。Phio Pharmaceuticals是一家生物技术公司，其前身为RXI Pharmaceuticals（于11月19日变更为Phio Pharmaceuticals）。一直致力基于其专有的“自我递送”RNAi治疗平台沉默肿瘤诱导的免疫系统抑制，开发下一代免疫肿瘤疗法。该平台在免疫细胞和/或肿瘤微环境中具有实用价值。公司主要研究项目是RXI-762，用于潜在治疗黑色素瘤、卵巢癌、头颈癌。RXI-762有望在2019年进入临床试验。
▲Phio公司产品管线（图片来源于Phio公司官网）此次合作协议涵盖了基于Phio Pharmaceuticals专有的用于癌症免疫治疗的“自我递送”RNAi平台的新靶点的设计和开发。这项工作将补充Phio的内部研发活动，并与其他学术和行业合作伙伴进行合作。▲Phio公司合作伙伴（图片来源于Phio公司官网）Phio的首席发展官John A. Barrett博士表示:“我们很高兴与Nößner博士和她的团队合作，他们是研究淋巴和髓样效应细胞以及如何提高它们克服肿瘤免疫抑制能力的专家。此外，该团队拥有成功的行业合作记录，因此，这项工作将对基于我们'自我递送'RNAi 平台的下一代疗法的开发具有直接的相关性。”“现有数据表明，Phio的'自我递送'RNAi 技术非常适合在实体肿瘤或炎症性疾病的微环境中抑制T细胞和NK细胞等免疫效应细胞的检查点。”德国最大的科研机构Helmholtz Zentrum München的Elfriede Nößner博士表示:“我期待与Phio团队在他们有趣的检查点抑制'自我递送'RNAi管线之外的靶点上进行合作。”
“自我递送”RNAi应用于T/NK细胞疗法 近十年来，肿瘤免疫治疗在临床实践中越来越重要。免疫疗法通过激活患者的免疫系统在延长以前无法治疗的癌症患者的寿命方面显示出极大的前景。 任何肿瘤发生的一个重要部分是免疫抵抗机制的形成，包括免疫抑制途径，也称为免疫检查点。免疫检查点在肿瘤细胞与细胞毒性T淋巴细胞等免疫细胞的相互作用中扮演重要的角色。 减轻免疫抑制的一种方法是使用特殊设计的药物，如阻断免疫检查点的抗体。针对PD-1/PD-L1和CTLA-4等特定检查点的单克隆抗体在临床和商业上成功验证了检查点靶向方法的有效性，但在用抗体去靶向多个检查点时仍具有挑战性。此外，肿瘤细胞与细胞毒性T淋巴细胞之间的相互作用需要检查点的抑制，因此免疫检查点抗体的全身用药可能会产生“脱靶效应”的副作用，这可能不是最佳的治疗方法。 过继性细胞转移(ACT)是基于免疫细胞的癌症免疫治疗方法中的另一种主要形式。ACT疗法使用免疫细胞，如T淋巴细胞、NK细胞，或者嵌合抗原受体(CAR-T)和T细胞受体(TCR--T)细胞等基因工程细胞，这些细胞根据需要可从患者身上分离出来，或从同种异体的免疫细胞库中提取出来，然后进行扩增，在某些情况下，加工后表达肿瘤结合受体，最终破坏癌细胞。
以T/NK细胞为基础的ACT免疫治疗方法中遇到的一个共同挑战是需要找到一种抑制免疫抑制信号的方法，该信号广泛存在于免疫抑制性肿瘤微环境中。具体来说就是，这些免疫细胞的细胞毒性活动受到抑制受体和通路的限制，并且这些受体的过表达已被证明可以降低T/NK细胞介导的细胞毒性。以CAR-T细胞为例，初步的临床研究表明，由于肿瘤微环境的性质，其在实体肿瘤中的作用有限。（图片来源于Phio公司官网） 克服免疫细胞的这种抑制将允许更有效的抗肿瘤反应，即为提高免疫细胞的抗肿瘤效力提供了一条有前景的途径。 Phio公司的研发人员们正在研究和开发新的癌症免疫疗法，通过RNA干扰(RNAi)的力量将ACT方法与免疫检查点抑制结合起来。其“自我递送”RNAi平台提供了一种方法，用sd-rxRNA化合物在免疫细胞的检查点RNAs翻译成蛋白质之前破坏该特定的RNAs来下调免疫检查点的调控水平，从而改善免疫效应细胞的功能，提高免疫效应细胞的适应性和持久性，增加其对肿瘤细胞的识别和免疫治疗敏感性，将免疫效应细胞变成一把强力的武器去攻击癌症。RNA干扰(RNA interference, RNAi)是一种自然发生的细胞过程。将双链RNA导入细胞可导致RNA诱导沉默复合物(RNA-induced silencing complexRISC)的形成，然后作用于互补mRNA序列将其切割，使其降解。而一个成功的RNAi治疗平台包括稳定、特异和有效的RNAi化合物，以及将这些化合物递送到所选组织的能力。 Phio的科学家开发出的这种创新的递送方法，将药物样性质植入RNAi化合物本身。这些新的化合物被称为“自我递送”RNAi化合物或sd-rxRNA，是一种不对称的RNAi化合物，由一个小的双螺旋区域(≤15个碱基对)和一个单链磷酸化的尾巴(4到12个核苷酸)组成。此外，sd-rxRNA化合物被进行稳定和疏水化学修饰，这赋予其稳定性，有效的细胞吸收和减少炎症反应。 
▲图片来源于Phio公司官网 这种化学修饰使得sd-rxRNA化合物不需要递送机制或递送技术，即细胞可在不需要运载工具的情况下自动摄取sd-rxRNA。Phio认为它结合了传统RNAi和反义技术的优点。传统的单链反义化合物具有良好的组织分布和细胞吸收特性却没有双链RNAi化合物的细胞内效力。而传统RNAi化合物的双链结构和亲水特性导致其组织扩散和细胞吸收不良。 为了将两种技术的最佳性能结合起来，sd-rxRNA具有单链硫代磷酸酯区、短双链区，并包含多种核酸酶稳定和亲脂性化学修饰。这些特征的结合使sd-rxRNA能够实现有效的细胞自发吸收和有效的、持久的细胞内活动。对于几乎所有的靶标，sd-rxRNA都能产生较高的敲除效率，并且该高活性化合物也被证实可以存在数月，因此被选择用于临床前和临床的研究发展。 ▲图片来源于Phio公司官网 目前，sd-rxRNA化合物正被开发成靶向PD-1、TIGIT和其他实体肿瘤的受体。sd-rxRNA的方法进入临床实验的计划Phio公司也一直在推进当中，由于市场的巨大需要，有望成为市场的关键参与者。 RNA疗法是一个很广阔的领域，有着多种不同的方法。根据方法的不同，可以使用mRNA、反义RNA、小干扰RNA（siRNA）、小激活RNA（saRNA）来靶向一个特异的蛋白，或者使用miRNA来靶向一系列蛋白。RNA疗法领域目前占主导地位的是RNAi技术与mRNA技术。通俗的来讲，RNAi技术主要是敲除掉我们不希望其表达的蛋白从而达到治疗目的，而mRNA技术则与之相反，理论上mRNA具有合成“任意一种蛋白”的潜力，利用它可以将细胞中的蛋白质制造引擎转变为“药物工厂”，对治疗各种疾病具有很大的希望。由于这些技术有望治疗包括癌症、糖尿病、艾滋病、肺结核、以及特定的心血管疾病，许多公司对这些技术展现出了兴趣，也带来了多款获批的药物。其中2018年8月获得美国FDA批准上市的Alnylam公司的RNAi药物Onpattro，成为RNAi现象被发现整整20年以来首款获批上市的RNAi药物，使更多的医药人认识到RNA疗法的潜力，对RNA疗法具有里程碑的意义。随后在2018年10月6日，Ionis Pharmaceuticals和其下属公司Akcea Therapeutics联合宣布，美国FDA批准双方联合开发的反义寡核苷酸（ASO）药物Tegsedi（inotersen）上市，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）患者的多发性神经病（polyneuropathy）。目前，Tegsedi已经在美国、欧盟和加拿大获得批准。 这些批准意味着RNA疗法的技术平台正在走向成熟并且极具市场潜力，众多制药巨头在这个领域的强势布局也证明了这一点。 2018年4月，Biogen和Ionis达成十年10亿美元的ASO药物合作协议。目前百健（Biogen）、罗氏（Roche）、阿斯利康（AstraZeneca）、诺华（Novartis）、杨森（Janssen）和葛兰素史克（GSK）等多家大型医药公司都与Ionis有合作项目。在研ASO疗法靶向的疾病领域包括神经疾病，罕见病，心血管与肾脏疾病和癌症等领域。 2018年8月，辉瑞与BioNTech签订高达4.25亿美元战略合作，开发基于mRNA的流感疫苗。今年1月4日，BioNTech公司又与赛诺菲（Sanofi）公司达成研发合作协议，推动一项基于mRNA的癌症免疫疗法进入临床试验阶段，用于治疗多种实体瘤。 2018年10月，Johnson & Johnson和Arrowhead合作开发乙肝RNAi药物，合作协议的总金额可高达37亿美元。 2018年10月，Alexion和礼来分别与Dicerna达成合作，研发和商业化Dicerna的RNAi疗法。 2019年4月，赛诺菲（Sanofi）与Alnylam结束合作，与此同时再生元(Regeneron)立即与Alnylam签署了高达8亿美元的合作协议，发现专门治疗眼部和中枢神经系统疾病(CNS)的RNAi药物。
更加值得一提的是，RNA治疗公司创下了生物技术领域IPO和融资的多项纪录： - 2018年12月，mRNA疗法新锐Moderna Therapeutics以6亿美元的募资总额，成为了生物技术行业史上最大的IPO融资案例。
全球三大mRNA巨头分别为美国Moderna、德国CureVac、和BioNTech，国内独角兽有斯微生物。这几家公司对mRNA疫苗均有布局。CureVac是mRNA肿瘤疫苗领域发展最早且全球首家建立符合GMP标准的mRNA生产线的公司，主要研发管线包括肿瘤疫苗、针对感染性疾病的预防性疫苗。
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