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编者按：潮涌东方，昂首奋进。“第三届东方泌尿外科与男科学术会议”于8月3日在上海盛大开幕。“国家杰青”获得者、中山大学孙逸仙纪念医院的林天歆教授应邀带来了“LncRNA在膀胱癌转移中的机制研究”的主题报告。会后，《肿瘤瞭望》有幸邀请林教授介绍其研究成果及膀胱癌相关诊治进展。 林天歆教授：长链非编码RNA（LncRNA）在前列腺癌、膀胱癌、胃肠道肿瘤以及妇科肿瘤的转移中有重要作用，目前国际上已发表的研究主要集中在肿瘤的血行转移机制方面。我们可以发现，前述这些肿瘤还有另一个共同的生物学特征，即淋巴转移很常见。因此，我们关注到了LncRNA在膀胱癌淋巴转移中的机制，这方面的研究目前国际上还是空白。那么在膀胱癌淋巴转移的研究中，我们中心除了在手术方面有很多创新探索，膀胱癌LncRNA相关转移机制的研究也将为逆转化疗耐药，寻找新靶点药物带来启示。 在化疗耐药方面。我们知道50%-60%的转移性膀胱癌经全身化疗后可得到疾病控制，达到PR或CR，但患者大约在9个月后会出现不同程度的耐药；此外，还有40%的患者一开始就化疗无效，即所谓原发耐药。延缓或逆转化疗耐药进程是目前的主要研究热点之一。其中，某些LncRNA与患者产生耐药性的干细胞有关。我们的研究发现，LncRNA低表达对耐药干细胞和转移基因的抑制作用会减少，从而促进肿瘤耐药和转移。这方面的研究成果我们已经发表在了去年的Clin Cancer Res上。 在靶向治疗方面。以往研究表明血管内皮生长因子C（VEGF-C）在肿瘤淋巴结转移中有重要作用，但是其具体的上游调控信号仍不十分清楚。我们发现了一个叫BLACAT2的膀胱癌LncRNA，能够与WDR5结合形成染色质修饰复合物，并结合在VEGF-C启动子上导致组蛋白甲基化，从而促进VEGF-C转录和表达，导致肿瘤的侵袭和转移。这项研究的论文已经发表在J Clin Invest上。与此同时，我们还发现了BLACAT2过表达患者对VEGF-C单抗治疗效果更好。虽然美国已经开始了VEGF-C单抗治疗转移性膀胱癌的临床研究，但是其无法确切知道哪类患者应用此治疗效果好，而我们的研究表明BLACAT2可以作为此类治疗的潜在生物标志物。 我们发现部分BLACAT2低表达的膀胱癌患者也能发生VEGF-C相关的淋巴转移，这提示可能还有其他不同的调控机制，比如肿瘤微环境改变。我们进一步的研究发现，另一个叫做 LNMAT1的LncRNA，可以通过趋化因子CCL2募集肿瘤相关巨嗜细胞（TAMs），并调节诱导TAMs分泌VEGF-C促进膀胱癌淋巴转移。这个膀胱癌淋巴转移的分子机制研究论文也在去年的Nat Commun发表了。除了VEGFc途径之外，我们还发现肿瘤中的一些LncRNA可以结合染色质修饰复合物，以外泌体的方式迁移到远处淋巴结，促使淋巴内皮细胞增生而形成适于肿瘤转移的微环境。这项研究相关论文也已经投稿到了J Clin Invest上。此外，我们的研究还涉及了一些环状RNA，这些分子机制的阐明不仅可以作为VEGFc单抗疗效判断的标志物，也有可能发现一些新的潜在治疗靶点。 《肿瘤瞭望》：在膀胱癌药物系统治疗方面，LncRNA研究可以发现一些有潜力的生物标志物或者治疗靶点。近两年也有PD-（L）1免疫检查点抑制剂以及今年FDA批准的首款FGFR抑制剂。您认为这些靶向或免疫治疗将为UC的临床治疗带来怎样的影响？林天歆教授：以往的膀胱癌治疗手段主要是手术、放疗以及表面灌注化疗或全身化疗等，早期患者的整体治疗效果还算不错，但复发进展后的治疗手段则相对较少。近年来出现的免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗为UC患者提供了一种新的选择。ICIs最初主要用于化疗失败以后的二线及后线治疗，而后发展到铂类药物不能耐受或原发耐药的一线治疗，以及联合化疗的一线治疗，也有一些新辅助免疫治疗的研究已经在开展中，包括叶定伟教授、黄建教授牵头正在牵头进行的这方面研究；甚至也有人参考了高危膀胱癌卡介苗灌注化疗（被动免疫治疗）的模式，而进行ICIs的膀胱灌注化疗研究。 随着膀胱癌机制的深入研究，FGFR抑制剂等靶向治疗可能也会想ICIs一样逐渐从晚期后线，到晚期一线，再到早前辅助和新辅助的研究和应用。当然，寻找有效的生物标志物仍然是同时伴行的研究主题之一。同样，我们在膀胱免疫治疗方面也有一些探索。我们知道PD-（L）1单抗是现今的明星药物，在转移性尿路上皮癌治疗中也有不错效果，其主要针对T细胞，有效率仅有20%。目前的PD-L1是B7-H1家族，类似的家族也有不少，其中B7-H3家族对于膀胱癌的治疗更加重要，其表达于某种免疫细胞种，可与PD1/PDL 1起协同作用。体外实验以及动物实验结果显示其可以将膀胱癌的治疗效果从25%提高至50%。 《肿瘤瞭望》：膀胱癌患者的无创诊断和监测也是临床研究关注的重点，比如近年来ctDNA、CTC外泌体检测和FISH等的研究非常火热。您如何看待这方面的研究探索？林天歆教授：从目前的临床转化研究进展来看，ctDNA、CTC等血液体检测在乳腺癌、肺癌等实体瘤中有比较好的应用，是肿瘤无创诊断和监测的潜在方法。但膀胱癌的无创诊断目前仍然还是主要以基于尿液检测为主的手段。比如传统的尿脱落细胞学，其特异性很好，但是敏感性较低，仅为30%左右。随着新技术的不断进步，新的诊断指标的出现，包括NMP22、BTA等，诊断效率也能提高到50%-60%。但是单因素或者单一指标的检测还是无法达到令人满意的诊断效果。 近十年来利用荧光原位杂交（FISH）技术检测尿液脱落细胞中的染色体非整倍性，在膀胱癌的无创诊断中扮演越来越重要的作用。其敏感性与特异性都达到了百分之七八十左右，现在已经在临床上进行推广。我们在临床中发现不少膀胱镜检阴性、FISH阳性的患者，在时隔半年或者一年后确实出现了膀胱肿瘤复发。在膀胱癌无创诊断方面，我们的课题组也做了很多研究探索，比如利用甲基化检测发现尿液肿瘤脱落细胞，其敏感性和特异性都达到了90%。相关的研究成果已在AUA上报告，也申请了专利，今后可能会在临床推广应用。此外，我们利用了高通量检测技术进行单细胞测序，以判断脱落细胞的基因混乱程度来诊断膀胱癌，这些新的无创诊断技术也有很好的潜在应用价值。 作者简介 |
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