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来自加州大学河滨分校的研究人员提供了新的证据，表明负责我们身体细胞垃圾处理的溶酶体系统功能障碍可能是阿尔茨海默病的根本原因。该假设并非是全新的，但该研究描述了一个新发现的过程来解释溶酶体的失效是如何导致神经退行性疾病。这项新研究发表在美国化学学会期刊《ACS Central Science》杂志上。 
阿尔茨海默病是老年呆症的最常见病因，其特征是大脑中的ß淀粉样斑块和神经纤维缠结。斑块是由β-淀粉样蛋白的蛋白质片段的沉积物，沉积在神经元之间的团块。而神经纤维缠结是由另一种tau蛋白的扭曲纤维组成，聚集在神经细胞内积聚的纤维束。大多数研究努力都在寻找针对这些异常结构的治疗方法。在过去的几年中，一些位于主流科学边缘的阿尔茨海默氏症的假设，如今已被更严肃地重新考虑。无论是牙龈疾病相关的疱疹病毒感染、还是双朊病毒感染，甚至是肠道菌群失调，目前科学家正致力于研究各种不同的致病机理。“阿尔茨海默病基于β-淀粉样蛋白累积的主导病因理论已经存在了几十年，并且尝试了许多基于该理论的临床试验，但都失败了，”加州大学河滨分校团队负责人、化学教授Ryan Julian解释道 。“除淀粉样斑块外，溶酶体贮积出现在患有阿尔茨海默病人的大脑中。不进行细胞分裂的脆弱神经元易受溶酶体问题的影响，特别是溶酶体贮存可能是阿尔茨海默病的病因。” 
Tyler Lambeth (左) and Ryan Julian 此项新研究的重点是溶酶体，这是一种存在于许多动物细胞中的微小细胞器。溶酶体具有多种功能，其主要作用之一是分解并清除细胞内废物或不必要的分子。因此，它们被称为细胞的垃圾处理系统。旧的蛋白质和脂质被送到溶酶体中，然后分解成它们的结构单元，然后运回到细胞中，构建成新的蛋白质和脂质。为了保持功能，蛋白质的合成通过蛋白质的降解来平衡。然而，溶酶体有一个问题，如果进入的物质没有被分解成小块，那么那些碎片也不能离开溶酶体。当溶酶体难以分解废物时，其宿主细胞会暂停活动并产生新的、有功能的溶酶体。随后将旧的功能失调的溶酶体“贮存”在细胞内，但是当该过程不断重复时，许多功能失调的溶酶体在细胞中累积。这种情况导致溶酶体贮积病。这些疾病相对罕见，主要与基因突变有关，患者在出生后几年内导致死亡。Julian说：“患有溶酶体贮积症与患有阿尔茨海默病的人大脑在溶酶体贮积方面是相似的。但溶酶体贮积症症状在出生后几周内出现，并且在数年后就会致命。而阿尔茨海默病在生命的晚期发生。因此两种疾病的时间框架非常不同。”之前的研究发现阿尔茨海默病患者功能失调溶酶体浓度增加。这些溶酶体浓度增加发生在被淀粉样蛋白和tau蛋白的毒性累积所阻塞神经元中。但究竟为什么这些溶酶体不能分解和清除淀粉样蛋白和tau蛋白一直是个谜。新的研究表明，这些与阿尔茨海默病相关的有毒蛋白质具有自发改变其分子结构的能力有关。这些蛋白质可以翻转成镜像，而新的研究声称这种改变使得它们难以被溶酶体消化。 
Julian解释说：“通常会分解蛋白质的酶不会出现这种情况，因为它们无法锁定蛋白质。这就像试图在右手上戴上左手手套一样。我们在论文中表明，这种结构修饰可能发生在β-淀粉样蛋白和tau蛋白质中，这些蛋白质与阿尔茨海默病有关。这些蛋白质经历了几乎看不见的化学反应，这可以解释为什么研究人员没有注意到它。“这里提出的总体假设是阿尔茨海默病是由溶酶体功能障碍引起的，导致两个方面的神经元损伤。一方面淀粉样蛋白和tau积聚，不能被溶酶体有效清除，不可避免地导致永久性神经元损伤。同时功能失调的溶酶体贮积也增加了与阿尔茨海默氏症相关的神经变性。 
耶鲁大学科学家先前的研究表明，大脑中失败的溶酶体的积聚可以增强有毒蛋白质的积累。该研究假设将去除这些功能失调的溶酶体作为阿尔茨海默氏症治疗的潜在方向。而如今加州大学河滨分校团队的这些新研究提出了一种潜在的治疗假说：找到一种方法来阻止有毒蛋白质改变其结构，从而使溶酶体可以有效地从大脑中清除它们。这同时也将阻止导致与阿尔茨海默氏症相关的神经变性的连锁反应。“人们早就知道这些修饰发生在寿命长的蛋白质中，但没有人研究过这些修饰是否会阻止溶酶体分解蛋白质，阻止这种情况的一种方法是回收这些蛋白质，使它们不会长时间存在而进行化学修饰。”Julian说。“随着年龄的增长，寿命长的蛋白质变得越来越成问题，如果我们是正确的，它将开辟治疗和预防这种疾病的新途径。目前，尚没有药物可用于刺激这种自噬过程的循环，并用于治疗阿尔茨海默病。”这项新的研究提供了一个令人信服的假设，即为什么溶酶体与清除淀粉样蛋白和tau有关，这也提供了未来药物治疗的新研究方向。这项研究是在医学院生物医学教授Byron D. Ford提供的活细胞实验室完成的。该研究结果可能对其他与年龄相关的疾病研究有影响，如黄斑变性和与溶酶体病理学相关的心脏疾病。接下来，研究小组将研究人类大脑中蛋白质修饰的程度随年龄的变化。研究人员将研究患有阿尔茨海默病的人以及未受其影响的人的大脑。
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