从目前的临床实践应用来看,肺癌靶向治疗[EGFR(18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变)、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK、NRG1、FGFR等]、抗血管生成治疗,免疫治疗(免疫治疗生物标志物、超进展、假性进展,耐药机制),化疗,鳞癌诊疗,小细胞癌诊疗,非小细胞肺癌脑转移,非小细胞肺癌脑膜转移,非小细胞肺癌术前新辅助治疗,非小细胞肺癌术后辅助治疗(点击阅读)等这几大主题值得探讨,今天我们分享FGFR异常靶向治疗。 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一类跨膜酪氨酸激酶受体(RTK),其家族包括4个FGFR受体亚型(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4),多达18个成纤维细胞生长因子配体。4个FGFR受体亚型在成人体内起着更重要的生理功能,包括代谢平衡、内分泌、血管生成、伤口愈合等。FGFR基因融合可使激酶区活化从而诱导多种肿瘤的形成和发展。而靶向FGFR融合基因的小分子抑制剂可明显抑制肿瘤发生。FGFR1的融合比较少见,更主要的致癌因素是过量表达。FGFR2的融合主要集中在胆管癌。FGFR3的融合主要发生在神经胶质瘤,其次是膀胱癌。FGFR4的融合则更少见。 2017年5月,《Nat Med》杂志发表一篇重量级文章,纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK⁃IMPACT方法,开展了一项大规模、前瞻性的临床测序究,他们对1万多名晚期癌症患者,接近300多种肿瘤进行了基因二代测序,同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息,FGFR融合患者共69例。 其中FGFR1融合4例。结直肠癌2例占0.20%(2/978),融合伙伴为CLVS1-和RAB11FIP1⁃;前列腺癌1 例占0.16%(1/621),融合伙伴为ACPP⁃;非小细胞肺癌1例占0.06%(1/1 563),融合伙伴为TACC1⁃。 FGFR2 融合34例。胆管癌25例占10.46%(25/239),融合伙伴BICC1⁃为7例占28.00%(7/25),KIAA1217⁃为2例占8.00%(2/25),AHCYL1⁃、RASAL2⁃、TACC2⁃、FAM13C⁃、TFEC⁃、ROCK1⁃、NRBF2⁃、NRAP⁃、PHC1⁃、REEP3⁃、LAMC1⁃、RABGAP1L⁃、CTNNA3⁃、SHC2⁃、RAB7L1⁃和NOL4⁃各1例占4.00%(1/25);胰腺癌3 例占0.62%(3/483),融合伙伴分别为KIAA1217⁃、VCL⁃和MYOF⁃;膀胱癌1 例占0.25%(1/405),融合伙伴为MARVELD3⁃;乳腺癌1 例占0.08%(1/1 238),融合伙伴为BET1⁃;小肠肿瘤1 例占3.03%(1/33),融合伙伴为KLRAQ1⁃;非小细胞肺癌1 例占0.06%(1/1 563),融合伙伴为KLRAQ1⁃;原发灶不明肿瘤2例,融合伙伴分别为KIF14⁃和KCNH7⁃。 FGFR3融合29 例。胶质瘤13例占2.54%(13/512),融合伙伴TACC3⁃为12例占92.31%(12/13),ST7L⁃为1例占7.69%(1/13);膀胱癌6例占1.48%(6/405),融合伙伴TACC3⁃为4例占66.67%(4/6),JAKMIP1⁃为1例占16.67%(1/6),TNIP2⁃为1例占16.67%(1/6);非小细胞肺癌5例占0.32%(5/1 563),融合伙伴TACC3⁃为4 例占80.00%(4/5),CXorf26⁃为1 例占20.00%(1/5);生殖细胞肿瘤1例占0.36%(1/236),融合伙伴为TACC3⁃;子宫内膜癌1例占0.48%(1/210),融合伙伴为TACC3⁃;头颈部肿瘤1例占0.60%(1/166),融合伙伴为TACC3⁃;前列腺癌1例占0.16%(1/621),融合伙伴为C4orf48⁃;乳腺癌1例占0.08%(1/1238),融合伙伴为WHSC1⁃。 FGFR4融合2例。非小细胞肺癌1例占0.06%(1/1 563),融合伙伴为SLIT3⁃;宫颈癌1例占2.17%(1/46),融合伙伴为ZNF346⁃。 2019年Qin等在《J Thorac Oncol》报道,采用二代测序技术对26 054例非小细胞肺癌患者进行基因检测,FGFR基因融合阳性率为0.20%(52/26054)。 1例FGFR1融合,融合伙伴为BCL2⁃; 10例FGFR2 融合,融合伙伴为KIAA1598⁃(2例)、CIT⁃(2例)、LZTFL1⁃(1例)、ERC1⁃(1例)、POC1B⁃(1例)、SORBS1⁃(1例)、TP73⁃(1例)和TXLNA⁃(1例); 39例FGFR3 融合,融合伙伴为TACC3⁃(37例)、PHLDB3⁃(1例)和WHSC1⁃(1例); 2例FGFR4融合,融合伙伴为NSD1⁃和ANO3⁃。 Wu等对数种实体肿瘤进行基因测序,首次发现肝内胆管细胞癌中存在FGFR2 融合基因。肝内胆管细胞癌患者中FGFR2融合基因的检出率为13.6%-45.0%,已发现的融合类型有FGFR2⁃BICC1、FGFR2⁃PPHLN1、FGFR2⁃MGEA5、FGFR2⁃TACC3、AHCYL1⁃FGFR2、FGFR2⁃KIAA1217、RASAL2⁃FGFR2、TACC2⁃FGFR2、FGFR2⁃FAM13C、TFEC⁃FGFR2、FGFR2⁃ROCK1、FGFR2⁃NRBF2、FGFR2⁃NRAP、FGFR2⁃PHC1、FGFR2⁃REEP3、LAMC1⁃FGFR2、RABGAP1L⁃FGFR2、FGFR2⁃CTNNA3、FGFR2⁃SHC2、RAB7L1⁃FGFR2、FGFR2⁃NOL4、FGFR2⁃CCDC6等。 值得注意的是,FGFR2 融合基因均出现在肝内胆管细胞癌患者中,而在肝细胞肝癌及肝外胆管细胞癌中没有发现,这提示FGFR2基因融合可能是肝内胆管细胞癌特征性的遗传学改变。 神经胶质瘤FGFR3融合方面,Linzey等在1例儿童丘脑或中央型少突胶质细胞瘤中发现新型的FGFR3⁃PHGDH,至此神经胶质瘤已发现的FGFR3 融合类型有FGFR3⁃TACC3、ST7L⁃FGFR3、FGFR3⁃CAMK2A等; 膀胱癌FGFR3融合方面,Vandekerkhove等在循环肿瘤DNA揭示膀胱癌融合谱方面发现新型的FGFR3⁃ADD1,至此膀胱癌已发现的FGFR3融合类型有FGFR3⁃TACC3、JAKMIP1⁃FGFR3、TNIP2⁃FGFR3、FGFR3⁃BAIAP2L1等。 FGFR新靶点靶向药研发如火如荼,众药云集,国内也有不少临床试验。 链接: |
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