【原】【文献快递】分割伽玛刀放射外科27Gy,3次分割，治疗大型（>3厘米）脑转移瘤

《Journal of Neurosurgery》杂志 2019年 8月 16日 在线发表韩国Kim KH , Kong DS , Cho KR 等撰写的《分割伽玛刀放射外科治疗大型(>3cm)的脑转移瘤的结果评估:剂量递增研究。Outcome evaluation of patients treated with fractionated Gamma Knife radiosurgery for large (> 3 cm) brain metastases: a dose-escalation study.》（doi: 10.3171/2019.5.JNS19222. ）

对大型脑转移瘤(BM)患者，分割伽玛刀放射外科治疗(GKS)是一种可行的选择。然而，仍不清楚剂量分割方案在局部控制和放射性毒副作用之间的平衡。因此，作者进行了一项剂量递增研究，使用分割伽玛刀放射外科（GKS）作为大型(> 3 cm)脑转移瘤（BM）的主要治疗。

排除标准为3处以上的病灶、软脑膜转移的证据、转移性黑色素瘤、一般情况较差以及以前治疗过的病灶。患者被随机分为3组，分别接受24、27或30Gr(每次分割剂量分别为8、9或10Gy)。51例(85%)使用面罩的无框架伽玛刀治疗，9例（15%）采用Leksell头架治疗。大多数病人连续分三天治疗，5例患者采取2天间隔进行治疗。

主要终点是由神经放射科医生对发生的放射坏死的评估进行盲测研究（blinded to the study.）。次要终点包括局部无进展生存率(PFS)、肿瘤体积的变化、远处发生颅内进展以及总体生存率。

图2。放射坏死的典型病例(A和B)和局部控制成功的典型病例(C和D)。所有图像均为对比增强的T1加权轴向MR图像。A:一名60岁男性患者，有一个巨大的单发转移瘤病灶(22.4 cm³)，起源于非小细胞肺癌。伽玛刀放射外科（GKS）分3次给予10Gy(共30Gy)至50%等剂量线(黄线)。B:伽玛刀放射外科（ GKS）治疗后5个月，出现广泛的放射性坏死及周围水肿。C:一名32岁男性肺癌脑转移瘤(21.8 cm3)患者接受伽玛刀放射外科（GKS ）治疗(27 Gy，3次分割，黄线)。D: 3个月后，出现新的转移瘤病灶，接受伽玛刀（GKS）治疗，病灶经分割伽玛刀（GKS）治疗被成功控制，即，体积较原来肿瘤缩小90%(蓝线表示原来的肿瘤边缘)。

在2016年9月至2018年4月间，60例患者符合研究条件，其中46例(8-、9-、10-Gy组分别有15例、17例、14例)可供进行分析。中位随访期为9.6个月(范围2.5-25.1个月)。8Gy组6个月累积估计放射性坏死发生率估计为0%，9Gy组6个月累积估计放射性坏死发生率估计为13%(95%置信区间[CI] 0%- 29%)， 10Gy组6个月累积估计放射性坏死发生率估计为37% (95% CI 1%-58%)。10 Gy组是发生放射性坏死的重要危险因素(p = 0.047;危险度[HR] 7.2, 95% CI 1.1-51.4)。8Gy组、9Gy组和10Gy组12个月的无进展生存率（PFS）分别为65%、80%和75%。8Gy组是局部治疗失败的危险因素(p = 0.037；HR 2.5, 95% CI 1.1-29.6)。与基线相比，该队列的平均体积变化为减少了47.5%。3组间颅内远处进展及总体生存率无明显差异。

目前的研究提供一个剂量分割方案，作为大型脑转移瘤（BM）治疗中的一个值得探讨的问题。关键的结果是,3次分割30 Gy的分割伽玛刀放射外科治疗(每次分割10GY)，因为放射性坏死的发生率高，不是可接受的剂量分割针对型脑转移瘤的分割治疗方案。此外，一个3次分割，24Gy的方案(每次分割8Gy)似乎不足以达到局部控制，尽管有良好的毒副作用。

分割立体定向放射外科（SRS）治疗大型脑转移瘤

尤其是对于小到中等的脑转移瘤，立体定向放射外(SRS)治疗脑转移瘤（BM）的有效性和安全性已被广泛接受。遗憾的是，立体定向放射外科（SRS）被认为不适合大型脑转移瘤（BM），因为需要矛盾地减低照射剂量，以避免放射性毒副作用，导致局部控制不理想。取而代之的是,将辅助立体定向放射外科治疗替代对大型切除后瘤腔的常规放射治疗，具有明显的优势，已经得到确立。为克服单次分割立体定向放射外科治疗的限制，分割放射外科结合了立体定向放射外科（SRS）的优势（高度适形性，精确的靶区定位，以及靶区周围最小的边缘扩展)，和分割放射治疗的优势(肿瘤细胞的再氧化，细胞周期再分布进入放射敏感期，分割治疗之间正常组织的修复)。几位作者报告与单次分割的立体定向放射外科（SRS）相比，分割立体定向放射外科或放疗，有较高的肿瘤控制率，且降低毒副作用。然而，大型脑转移瘤（BM）仍然是局部进展和放射性毒副反应的重要危险因素，不过，因为立体定向放射外科治疗时切除手术和常规放射治疗的替代选择，尤其是对有外科禁忌症或认知功能障碍的病人，使用立体定向放射外科治疗大型脑转移瘤（BM），同时保持肿瘤控制和毒副作用之间的平很是很重要的。

放射外科治疗大型脑转移瘤引起的毒副反应和局部控制

对于单次分割伽玛刀（GKS），在靶区大小和不良反应风险之间显示存在明显的相关性。 Han等报道使用相对较低的照射剂量13.8Gy下进行单次分割伽玛刀放射外科（GKS）后的4级或5级毒副作用发生率为13%。被照射的正常脑部体积已经被证明与放射性坏死的发生率有关。有些作者使用直线加速器治疗大型病灶时，报告病灶的V12Gy > 10.9 cm^3，，放射性坏死的风险发生率为47%。V12Gy和单次分割放射外科治疗的放射性副反应的相关性意味着当靶区体积较大时，并发症的风险增加。然而,本研究中V12Gy并不能预测放射性坏死的出现。这个结果可以被解释随着靶体积的增大，分割放射外科治疗可以减轻放射毒副反应增加的风险。对于分割伽玛刀放射外科治疗，治疗结果的确切预测是模棱两可的。虽然在以前的研究中，经常使用BED（生物有效剂量）以比较疗效或毒副作用，其可靠性现在备受争议。因此，在剂量递增试验中探索最优的剂量分割方案得到鼓励。

已经报道的几个小组使用大分割立体定向放射外科治疗大型脑转移瘤，有希望达到肿瘤控制和良好的毒副作用情况。Minniti等比较局部控制率和放射性坏死发生率使用单次分割(15-18Gy)和大分割(27 Gy，3次分割)立体定向放射外科（SRS）治疗大于2cm的脑转移瘤。他们报道使用9×3 Gy(每次分割9 Gy×3次分割)的治疗方法，局部控制率达到91%，并产生9%的放射性坏死的1年累积发生率于，与目前的研究所注意到的率的比较表明，大分割立体定向放射外科（SRS）的效果比单次分割立体定向放射外科治疗的好（局部控制率为77%，1年放射性坏死的发生率为18%）。使用射波刀剂量递增的结果的研究表明，连续几天每日给予27-30Gy,3次分割；以及31-35Gy，5次分割似乎是可以忍受的，尽管存在大型脑转移瘤。

我们的结果表明，GKS的3次分割24 Gy是最安全的方案，但未能实现成功的肿瘤控制。一些作者主张使用8x3Gy治疗大型脑转移瘤，取得良好的结果(90%为局部控制，2.7%的放射性坏死发生率)，虽然队列的三分之一接受不同的剂量方案。 Wiggenraad等进行的对单次和分割放射外科治疗的局部控制率的的系统综述。他们发现，需使用基于调整后的线性二次模型计算的相对应于8.5×3 Gy，BED₁₂至少为40Gy，以实现1年局部控制率为70%或更高

最佳的剂量分割方案

在本研究中，30 Gy，3次分割，导致不可接受的毒副作用。3次分割24 Gy不足以控制大型脑转移瘤。因此，3次分割27Gy,似乎是一个相关的剂量分割方案，在局部控制率和毒副作用发生率之间达到平衡。然而,临床应用时应考虑到一些因素。首先，应该考虑到分割之间的时间间隔。本研究中每日分割的概念是从常规放疗中被采用的并有助于缩短治疗周期。然而，Higuchi等回顾性分析43例10×3 Gy的伽玛刀放射外科治疗大型脑转移瘤，报告1年的局部控制率为75.9%，仅1例(2.3%)发生3级毒副反应。他们建议2周的间隔治疗是有利的，以减少毒副作用。他们解释靶体积在第二和第三次治疗时缩小让对正常脑组织的照射剂量降低，因为大多数肿瘤在此期间缩小。在同样的背景下，需要更进一步进行“自适应（adaptive）放射外科”的研究，以在分割治疗过程中优化照射靶区，减少对周围结构的照射。其次，采用相同的延长方案（protracted regimen）(> 3次分割)，可以考虑使用同一个总的照射剂量。Jiang等报道使用线性加速器4次分割40Gy治疗后的局部控制率为94.2%，放射性坏死的发生率为2.5%。Fahrig等报道随着分割次数的增加，毒副作用的风险降低。因此，需要按照总剂量，分割次数和分割之间的间隔的其他组合进行临床研究和放射生物学实验。

在本项剂量递增研究中，3次分割27 Gy显示是大型脑转移瘤（BM）的伽玛刀放射外科（GKS）的分割方案，因为3次分割30 Gy会导致不可接受的毒性反应，而3次分割24 Gy与局部治疗失败相关。