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1 多晶型药物和专利保护 按照内部原子、离子、分子的排列状态，同体药物可分为晶体与无定型体。晶体是指固体药物内部原子、离子、分子在三维空间有规律的周期性排列。无定形体是指内部原子、离子、分子呈现无规则排列的固体药物。由于外界因素的影响，导致固体药物内部原子或分子的排列方式不同，出现多种晶格结构，称为多晶型(polymorphism)。药物晶型可能会影响药物的理化性质，影响药物临床药效的发挥。同时，晶型对剂型的设计与制备工艺也有影响。此外，药物晶型之所以重要，除了其对药物稳定性、工艺可开发性以及生物利用度的直接影响外，还有一个很重要的原因，即药物晶型是可以申请专利保护的。对药物新晶型的专利保护就意味着新药市场保护期的延长，因此，药物晶型的专利申请受到了极大关注，药物晶型研究也取得了快速发展。
图1.多晶型药物吡罗昔康 在药物研发过程中，人们通常会对化学药物的分子结构申请专利保护。而一种药物晶型也可以作为化学药物的一个附加专利，也就是说，药物专利布局通常会在申请基础化合物专利之后，申请晶型专利，来延长原有药物的专利保护期限。化学结构相同的药物可因结晶条件不同而得到不同晶体，不同的晶体通常具有不同的理化性质，从而给制剂开发提供更多的选择性。且晶体的种类和性质往往具有不可预期性。因此开发尽可能多的晶型以备后续生产之需，同时可有效提高仿制药的准入门槛，并在很大程度上降低其他潜在竞争者的威胁。
图2.药物专利类型 目前，药物新晶型的专利已经成为各国制药企业占领世界药物市场的利器之一，其保护策略从药物化合物基础专利到后续外围专利，包括多种新晶型专利的多重保护，通过延长药品专利的保护期，从而使得企业的经济利益最大化。 例如葛兰素史克公司的抗溃疡药雷尼替丁在Ⅰ晶型专利到期后，又保护了目前作为药物使用的Ⅱ晶型，通过申请新晶型的专利保护延长了药品的生命周期。目前，雷尼替丁每年的销售额高达24亿英镑。而诺华公司的拳头产品，用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤的格列卫，其活性成分是甲磺酸伊马替尼，具有α、β和H1三种晶型。由于甲磺酸伊马替尼化合物专利已经过了保护期限，因此通过保护药物晶型如α和β晶型，诺华公司可以阻止国内企业的仿制，并延长该药品在我国的独占时间。
图3.雷尼替丁 2 同一化合物新晶型药物专利保护难点 由于晶型技术的特殊性，使得药物晶型专利从申请文件的撰写、到申请文件的审查、以及专利授权后的无效、行政诉讼审理均存在自身的特点。在药物晶型专利的争议问题中，药物晶型的创造性往往是争议的核心。同一化合物新晶型是否具备“预料不到的技术效果”是创造性争议最多的问题。 首先，不可否认的是，同一化合物的不同晶型产品属于“结构接近的化合物”。因为同一化合物的新晶体与已知晶体之间，它们具有完全相同的化学结构，仅是微观结构上不同，因此可以认为它们在结构上是接近的。由此带来的，在无效阶段，若提交的无效证据中公开的化合物与本专利为同一化合物，则无论本专利的化合物处于何种物理状态，结晶性的还是非结晶性的，也不论“作为水合物”的表述具体代表了多少量的结合水，都不可否认被请求无效的专利的晶体产品，与证据中公开的化合物产品属于结构接近的化学产品的事实。而确立是否为“结构接近的化合物”，对于判断晶体化合物是否具备创造性的判断是非常重要的。因为在一般情况下，请求保护的晶体产品只有在其相对于现有技术中结构接近的化合物而言具有预料不到的用途或效果的情况下，才具备创造性。 目前，三步法仍旧是判断晶体创造性的主要审查方式。从无效案例的分析说理来看，在晶体三步法的判断中，一般认为现有技术中具有晶体制备的普遍技术启示和动机。即，本领域技术人员出于提高药物生物利用度的目的，也有动机结合其他现有技术和公知常识进行结晶化的实践尝试，继而制备晶体产品。也就是说，在现有技术中，制备已知化合物的晶体的动机已经非常明确了，且制备的晶体的技术也已经成熟，其技术效果可以预见，因此在述及制备晶体的创造性时，对于结合启示已经达成“显而易见”的趋同。 那究竟怎样的技术效果才能称之为“预料不到的技术效果”呢？ 对于药物晶体发明而言，化合物晶体的特定有序微观结构带来的稳定性、纯度，良好的生物利用度、溶解性、耐存储等技术效果，是本领域已知的晶体化合物具备的技术效果。因此，应分析该技术效果相较于结构接近的化合物而言是否达到了使得本领域技术人员无法预期和合理推出的显著“量变”的程度。此外，更重要的是，若所述晶体物质具备常规晶体共有特性之外的其他性质，则可直接判断该化合物晶体产生了“质变”，具备了预料不到的技术效果。 所谓的“质变”即稳定性、纯度、生物利用度、耐保存等常见晶体效果之外的其他技术效果，如晶体颗粒更大容易分离筛选，或容易脱水干燥，缩短干燥时长等，也可以是生物活性方面的新特性，如适应症范围的改变、适应人群的调整等。 3 新晶型药物专利保护策略 对于原研药，在创新伊始即重视晶型转化问题，关注相关化合物是否存在多晶型现象，充分调研后再着手申请专利可以最大程度地确保专利权的稳定，避免后续因固有占先而被无效。对于仿制药，晶型转化则是仿制药厂商挑战原研药企的一枚利器。挖掘新晶型常规技术效果之外的非显而易见的“质变”效果，进行创造性争辩。 在申请新晶型专利时，需充分进行试验，确保说明书记载了表征晶体结构和制备晶体的方法和详细条件，实现充分公开。重点应强调新晶型与现有技术已知晶体结构的化合物的区别，并提供详尽的相关数据，避免只是在说明书中泛泛的加以描述，缺少详细的技术方案，以致本领域技术人员不能从现有技术中直接、唯一地得出有关内容。 当下，欧美等发达国家经过长期的研究和探索，已经较早地在药品注册管理中对药物多晶型制定了详细和科学的管理规范，包括人用药品注册技术国际协调会议(ICH)在Q6A部分就药物晶型的质量研究规范和要求制定了较系统的管理办法。欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)以及美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)则分别参照依照ICH Q6A的规范，对原料药和药品质量控制中的晶型问题也制定了相应规定。此外，欧美药典很早就重视药物晶型检测标准的制定，收载的晶型药物品种也较同时期中国药典多。
图4. ICH、EMA和FDA 虽然我国药企对于多晶型重视较晚，但目前随着我国进入临床阶段的1类新药数量不断增多，我国主要制药企业、科研院所等，已经认识到晶型药物专利保护的重要性。晶型药物专利遭遇“专利挑战”日渐突出，我国甚至在与国际大型制药公司的专利纠纷中也能够成为赢家，如我国正大天晴公司和英国葛兰素史克公司的阿德福韦酯E晶型专利权之争，就以我国晶型研究获得专利权而告终。相信随着我国科研水平的发展和专利制度的不断完善，我国医药企业将会不断通过药物晶型专利转化成为经济利益。 参考资料： 1. 方亮主编，药剂学 供药学类及相关专业用 第3版，中国医药科技出版社，2016.03 2. 重视药物晶型专利保护，白毅，中国医药报，2015年4月15日 3. 白光清主编；袁杰，夏国红副主编，药物晶型专利保护，知识产权出版社，国防工业出版社，2016年04月 4. 医药领域的专利保护与专利布局策略，黄璐，中国新药杂志，2017年第26卷第2期 5. 从专利无效、行政诉讼的案例看药物晶型的创造性，劳芳，赵菁，中国发明与专利，2016年第2期 6. 晶型转变引发的专利诉讼-分析与启示，赵菁，劳芳，中国发明与专利，2016年第9期 |
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