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演绎 inSite 第二十六期节目 搭起脊髓损伤再生的希望之桥 戴建武 中国科学院遗传与发育生物学研究所再生医学研究中心主任 ▼ 戴建武 @ 演绎 inSite 演讲视频： 以下为戴建武演讲文字稿： （根据演讲现场整理，基于原意有所删减，完整版请看视频） 大家好，我是戴建武，来自中国科学院遗传与发育生物学研究所再生医学研究中心，今天我和大家聊一聊，如何搭起脊髓损伤再生的希望之桥。 （来源：中国科学院遗传发育所） 脊髓和大脑是人类的中枢神经系统，大脑的任何指令都是通过脊髓传达到四肢的，同样四肢对外界的感知也是通过脊髓传到大脑加以分析判定来做出反应，脊髓实际上相当于通讯系统中的电缆，十分重要。我们经常看到地上标识，此处有电缆不能深挖，实际上我们人体结构里面保护最严密的一个器官就是脊髓，它深藏在我们背后的脊柱里面，所以一般伤害不到脊髓，尽管如此，疾病和事故仍然可以导致脊髓损伤。 图 | 神经与外边界失去联系（来源：中国科学院遗传发育所） 可以看到上图中神经跟外面的边界没有了联系，导致了脊髓的中断，就是我们常说的截瘫，脊髓损伤以下的部位任何感觉和运动都会消失。有两位著名的脊髓损伤患者，一位是张海迪，她是由疾病导致的脊髓损伤，还有一位是演员 Christopher Reeve，他因骑马摔下来导致颈部的脊髓损伤，他建立了脊髓损伤研究基金，募集了大量的钱和人希望能解决他的问题，然而几年前他还是带着无限的遗憾离开了人世。  脊髓损伤修复有多难？这是一张公元前 1700 年的埃及医书，它上面写着脊髓损伤是不治之症，也就是说 4000 年以来，甚至是人类有史以来脊髓损伤的治疗都没有什么进展，今天我们能为损伤病人做的是，用大剂量的激素减压，减少他的继发性损伤，帮助病人做康复让他能够适应残疾人的生活，其实别的我们什么也做不了。 为什么到现在为止脊髓损伤还被认为是不治之症？其实我们的很多组织器官，例如皮肤、骨头，一旦损伤以后它会激发机体形成一个适合再生的微环境，这会帮助你皮肤修复、骨融合，也就是说如果踢球骨折了，伤筋动骨 100 天就能好，但是脊髓损伤以后，中枢神经系统实际上会形成一个抑制再生的微环境，干细胞也不能分化成神经元。  图 | 脊髓损伤后会形成抑制再生微环境（来源：《Trends in Cell Signaling Pathways in Neuronal Fate Decision》Chapter11，By Ryan Salewski, Hamideh Emrani and Michael G. Fehlings） 近十年来再生医学的发展有没有可能给脊髓损伤的病人带来希望呢？我想先介绍一下什么是再生。蝾螈的腿切掉以后两个月肯定能长出一模一样的腿，我们人类也一直在梦想长生不老，但经过长时间的进化人类的器官高度分化，已经丧失或者部分丧失了再生能力。 图 | 蝾螈的腿（来源：台湾大学 生物科技研究所-李宣书组） 那么再生医学是什么？再生医学三角形里有三个核心元素，生物材料、再生因子和干细胞。  图 | 再生医学三角形（来源：中国科学院遗传发育所） 这是一个组织微环境，如果我们把人体所有的组织器官切除一小块放在显微镜下看，大概都是同样的结构，有外面的外基质形成的骨架，主要是胶原蛋白这类支架，还有各种不同的组织细胞在空间里排布，另外还有很多可融性的、特定分布的，包括梯度分布的信号分子能帮助这些细胞生活生存。  图 | 组织微环境（来源：中国科学院遗传发育所）所以这样的一个微环境实际上是组织器官再生的基础，一个组织能不能再生实际上在于能不能重建一个它发育过程中的微环境，也就是让这个组织能够重新发育一遍，我想脊髓的思路也是一样的。 图 | 脊髓再生微环境设计（来源：中国科学院遗传发育所） 这是我们根据生物材料支架、再生因子和干细胞来重建脊髓再生微环境的一个设计，这种能够重建脊髓损伤微环境的神经再生支架，移植到体内会发生什么？从上图可以看到损伤区域有很多神经前体细胞，如果把支架放进去营造一个神经再生的微环境，神经纤维会沿着支架的方向延伸，与两个断端形成桥梁，这就是说搭起了神经传递之桥。 在实际中我们在临床转化之前完成了大批的啮齿类动物实验，证明了它的功能是可以恢复的，同时我们在国际上首次完成了大段完全缺损的脊髓损伤犬模型，要解决脊髓组织断了以后通过移植支架神经能不能重建的问题。 （来源：中国科学院遗传发育所） 我们知道犬的脊髓如果去掉四毫米至四厘米的一段以后，它就再也站不起来了，但如果我们移植了智能化的支架材料，大概三个月它就可以站起来了，虽然它不会再像以前那样行动自如，但这是在世界上第一个大段完全缺损的脊髓损伤的动物能够重新站起来的实验结果。 在临床转化之前，很多产品要求我们要测试跟人类相近的动物，例如猴子，是非人灵长类，我们也在探索在脊髓损伤领域用猴子来做完全性损伤模型，我们在将近一年半的时间里花了很大精力做了 26 只猴子。 图 | 脊髓缺损的猴子（来源：Han et al., J Neurotrauma. 2019） 可以看到这只猴子的后腿实际上是不能运动的，它有五毫米的脊髓完全性缺损。而另一只猴子移植了智能化的支架，虽然可以站起来了但因为康复做得不到位不能走。 为什么这么多年来很少有人把猴子作为脊髓损伤特别完全性的动物模型？第一个原因是它的前臂非常强，很难配合你做康复，即使它后面不能动了两个前臂可以支撑它所有的活动；第二个原因是它智商特别高，如果你损伤它的脊髓，以后它会对你有非常强的敌意，很多猴子最后是得了抑郁症，它绝对不配合你，甚至不吃东西。 所以猴子模型非常难做，我们做的这个猴子模型实际上也没有解决它的康复问题，我们把环境中所有能够抓的东西都去掉了，而它最后还是靠前臂支撑它的运动，所以这个猴子可以站起来却不能走，从 X 光片中可以看到它整个的髋骨是融合在一起的，这可能也提示我们，很多残疾人如果没有好的康复，即使是神经再生了也站不起来或者走不了。 我不会忘记在 2015 年 1 月 16 日，我们的第一个临床病例，我们将神经再生支架移植到脊髓完全损伤的病人身上，这是我们临床转化研究的一个里程碑，三年到四年的时间过去了我们完成了将近 100 例病人的临床研究，我们看到有些病人确确实实可以走了，这是以前做不到的。 这个病人目前还在康复中，现在可以扶着自己家里的双杠往前走，而且他的迈步是靠自己的腿迈步，而不是靠戴的假肢来运动。其实从轮椅上到扶着走到撒手，这每一步都有很多的艰辛，除了在医学上的突破，每个病人的持之以恒和要往前走的决心实际上是非常重要的，无论怎样我们都给很多脊髓损伤病人搭起了一个希望的桥梁。 虽然我们实验室对比起西方医学、现代医学一百多年历史，也就是将近 19 年的一个实验室，但是脊髓损伤是我们实验室一开始到现在坚持下来的一个方向，目前我们走到了临床转化的第一步，其实会发现做得越多问题越多，一百多个病人能走的病人可能就几个人。 这就如同在一个沟壑放了一块木头，人可以走过去，如果搭上一块板子，自行车可以推过去，如果把板子加厚加宽，汽车可以开过去。我想脊髓损伤的桥也是一样的，现在我们只有一根独木，有几个神经细胞接通了，将来随着干细胞技术的发展，随着我们对脊髓发育的知识的丰富，会有更多的神经元搭过这样的桥，病人的功能会得到更好的恢复。 所以对脊髓损伤的研究也让我们对再生医学有无限的遐想，因为既然能重建脊髓再生的微环境，也能重建其他组织再生的微环境。在过去的十几年里我们引导了大概十几个临床（研究），包括 2014 年 7 月 17 日第一个子宫内膜再生修复的婴儿的诞生，2018 年 1 月 12 日第一个卵巢再生的妇女诞生了一个健康的婴儿，我们让不能说话的病人能够说话，实现了声带再生以及心脏再生等等，都给我们实现梦想提供了一个阶段性的成果。  （来源：中国再生医学小镇） |
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