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脑腱黄瘤病 (cerebrotendinous xathomatosis，CTX) 是一种常染色体隐性遗传的脂质沉积病。由线粒体酶固醇27-羟化酶 (sterol 27-hydroxylase，CYP27A1)缺乏所致。脑腱黄瘤病患者体内CYP27A1活性缺乏，损害胆汁酸合成，导致其前体，即含有大量C27-胆汁醇的胆汁从尿和粪便中排出，影响胆固醇代谢过程，使大量二氢固醇和胆固烯醇不能进一步代谢，累积在体内不同的组织中。此外，CYP27A1在肝外组织内缺乏和无活性，可早期使脏器出现动脉硬化。 脑腱黄瘤病的致病基因是人CYP27A1，位于常染色体2号染色体长臂2q35。疾病基因变异主要在D2S1371和D2S424。CYP27A1基因包含9个外显子和8个内含子，其DNA跨距18.6Kb。 CYP27A1酶分布在许多组织和细胞中，如中枢神经系统、肝脏、肺的内皮细胞等。成熟的CYP27A1酶含有肾上腺皮质铁氧蛋白结合位点(在351-365残基处)和一个血红素结合位点(在435-464残基处)。这些区域(位点)是该基因保守的部分，并与两个蛋白辅助因子相作用，这两个因子是肾上腺皮质铁氧还原蛋白和肾上腺铁氧还原蛋白还原酶。 脑腱黄瘤病由于胆固醇、胆汁酸代谢障碍，使二氢胆固醇和胆固烯醇在许多组织中异常沉积，所以脑腱黄瘤病是罕见的脂质沉积病。 可沉积在肌腱，尤其在跟腱造成肌腱黄色瘤； 沉积在眼内晶体造成白内障； 沉积在大脑、小脑等中枢神经系统造成进行加重的神经系统等多系统损害。 全身系统损害尚有心脏病、骨质疏松、早期动脉硬化、胆汁分泌障碍性腹泻。 CYP27A1基因突变：脑腱黄瘤病CYP27A1基因含有9个外显子和8个内含子。Gallus等(2006)综述文献CYP27A1基因外显子和内含子的突变见表1。 表2：CYP27A1基因的多态性现象 (常见) 小脑半球、苍白球、小脑脚存在大量颗粒样黄瘤。脊髓长束损害，呈脱髓鞘和胶质化。 周围神经活检病理：示原发性轴索变性，有髓鞘脱失和再生同时存在。 肌肉病理：肌纤维大小不一；不规则分布的肌纤维萎缩，肌纤维中线粒体异常。 肌腱中：发现密集聚积的颗粒结晶。肺内可有小结节呈双折光的固醇结构组成。 脑腱黄瘤病是胆汁酸合成障碍造成的胆固醇代谢障碍。患者大脑灰质的游离胆固醇占总脂的22%；明显高于正常对照者。小脑中并无此种现象，小脑的游离胆固醇占总脂的12.8%~21.1%，而正常对照组为18.3%。 小脑固醇脂占总脂的3.7%~11.5%，正常人小脑中此成分含量极微，存在明显病理意义。正常人小脑灰质或白质中几乎无胆固醇脂，所以小脑中出现固醇脂累积有重大病理意义。 发病年龄：从婴儿、青少年和成人均可发病。在婴儿期发病有慢性腹泻表现。儿童期发病则出现双侧白内障造成逐渐视力减退，占脑腱黄瘤病患儿的85%。90%的患儿智商低于同龄儿童，学习成绩可勉强及格，有锥体束征占80%。小脑共济失调表现和体征占73%。约半数患者有癫发作。跟腱发生黄色瘤最多(>90%)，可能与跟腱的黄色瘤易被发现后才诊断本病的缘故。 此外可见，骨质疏松症、动脉血管疾病和早年动脉粥样硬化病，早发性帕金森综合征表现罕见，周围可伴有神经病和臂丛损害。
MRI示大脑半球和小脑不同程度的萎缩(此萎缩与其病程和临床表现有一定联系)；齿状核高信号、大脑、小脑和脑干有时出现大小不一的异常信号。 MRS示脑部异常区域N-乙酰天冬氨酸减少、乳酸增高，提示广泛轴索损害和线粒体损害。脑电图示脑电被弥漫性异常。
Berginer等报道17例脑腱黄瘤病的临床表现(见表3)。 表3：17例脑腱黄瘤病的临床表现
鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid)胶囊，每粒250mg。10~15mg·kg-1，睡前顿服。其抑制肝脏胆固醇合成限速酶的活性，使胆固醇合成减少和不过饱和；并增加胆汁酸。
Berginer等用鹅去氧胆酸250mg，tid，治疗17例脑腱黄瘤病患者。 疗程：用药1年8例，用药5年6例，用药11年3例。其中，好转：10/13例(76.9%)近事记忆和定向力好转，定时、定向、思维活动增多，语言增多，白内障仍存在。13/17例(76.5%)痉挛性瘫痪减轻，病理反射消失。小脑共济失调17例中3例消失，9例改善。感觉性周围神经病6例改善。脑电图(EEG)明显改善7例。大脑CT中白质密度增加。 2例病例(年龄59岁和57岁)鹅去氧胆酸治疗10年无临床症状进展。 鹅去氧胆酸治疗后血浆生化：二羟胆固醇从(5.0±1.2)mg·dL-1降至(1.3±1.2)mg·dL-1(P<0.001)；胆甾烯醇(cholestenol)明显增高。 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)治疗后，血浆二羧胆固醇和胆甾烯醇并未减少，与对照组水平相同。 在用鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸治疗脑腱黄瘤病1年后测定胆汁成分，发现鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸合用、以及单用鹅去氧胆酸治疗，胆汁中胆汁酸排出减少；而单用熊去氧胆酸治疗并无胆汁酸排出减少。说明鹅去氧胆酸能抑制胆汁中胆汁酸和内源性胆汁酸合成。熊去氧胆酸无上述作用，而且有神经系统损害表现的脑腱黄瘤病患者不能用此药。 文献中其他治疗脑腱黄瘤病的药物主要在鹅去氧胆酸基础上添加一些减少胆汁酸排出、协助胆固醇排出，使血二羟胆固醇减少和胆固醇合成减少之类的药。 普伐他汀(pravastatin)是竞争性HMG-辅酶A还原酶抑制剂，Nakamura等(1991)将鹅去氧胆酸加普伐他汀治疗1例脑腱黄瘤病患者，用药1年后发现血二氢胆固醇水平明显下降；增加普伐他汀后更明显。两药合用时，患者EEG有明显改变，但单用普伐他汀时EEG无改善。 脑腱黄瘤病的诊断和鉴别诊断重要，早诊断、甲治疗患者可以获得更好的疗效。
病例1：脑腱黄瘤病一家系报道 女性患者，36岁，河北人，主因“发现白内障29年，双下肢无力伴双足跟肿物9年”就诊。 患者生长发育史无明显异常，自幼发现双侧足弓高。 7岁时出现走路不稳，不能跑步，伴全身消瘦，双眼视物模糊，当地医院诊断白内障，于16岁行双眼白内障手术。 9年前出现言语不流利，双下肢活动无力，但可以独立行走。发现双侧跟腱部出现肿物，质硬，无疼痛，且逐渐变大。 4年前头部开始出现不自主左右晃动，睡觉时明显。 1年前双下肢无力及走路不稳显著加重，不能独立行走和站立。 自2009年开始多次出现右下肢膝关节脱臼。患者由于视力差，小学一年级辍学。 自2009年10月开始月经不规律或停经。 24岁结婚，育有2子，分别为9岁和11岁，大儿子智力差，学习成绩均不及格。二儿子未见异常。爷爷和父亲双侧足弓高。 否认父母近亲结婚史。哥哥38岁，患有“肝炎”，哥哥及其15岁的孩子未见异常。 入院查体：双侧BP 90/60mmHg。牙齿不齐，多发破损。神清，明显构音障碍，理解判断力减退，计算力差，定向力正常，远近记忆力差，左右识别不能，右侧瞳孔3mm，对光反应灵敏，左侧瞳孔呈水滴形，直径约4mm，对光反应迟钝。高度近视，眼动充分，左右凝视可见明显水平眼震。双眼闭目对称，力量稍差。双侧鼻唇沟对称，示齿力量稍弱，不能鼓腮，伸舌居中。悬雍垂居中，双侧咽反射迟钝。 全身肌肉明显萎缩，四肢近端肌力Ⅴ级减，双侧小指不能伸直，双腕部伸屈、双手握力Ⅳ级，双上肢分指及并指力量Ⅲ级，双踝关节活动明显受限，双踝背屈跖屈力量Ⅳ级，双足趾背跖屈力量Ⅲ级。四肢肌张力正常。四肢腱反射活跃，双足跟腱反射消失。全身浅感觉未见明显异常。双侧髋部以下深感觉消失。双上肢Hoffman征、Rossolimo征、双下肢Babinski征阳性。双侧指鼻试验及跟膝胫试验欠稳准。 双侧高弓足，双足跟腱可触及梭形肿物，约4cm×4cm×10cm肿物(图1A)，右侧足背可及直径约2cm圆形肿物，双侧肱三头肌肌腱可触及梭形肿物，3cm×3cm×8cm肿物，质硬，无压痛，可随关节活动。尾骨向腹侧弯曲。 生化全项：白蛋白34.7g/L，A/G1.2，总胆汁酸15.1μmol/L，肌酐25μmol/L。总胆固醇3.67mmol/L，HDL1.09mmol/L，LDL2.03mmol/L。载脂蛋白-A11g/L。 胸部X线检查：左下肺类圆形高密度影，边缘清楚。双踝关节X线检查：双侧踝关节及其软组织病变。 神经电生理检查：上下肢广泛周围神经源性损害，脱髓鞘为主，伴有轴索损害。 韦氏成人智力量表：言语智商45分，操作智商51分。总分45分(提示中度智力障碍)。 影像学检查：头MRI平扫及增强：双侧小脑齿状核、双侧脑室周围、双侧脑干腹侧、双侧内囊后肢长T1长T2信号，注药后无增强(图1C)。 家系图谱和基因检测结果：患者的CYP27A1基因检测结果提示患者为CYP27A1两种基因突变的杂合子，1号外显子缺失一个鸟嘌呤(c.73delG)，而2号外显子缺失一段7核苷酸序列(c.369-375delGTACCCA)。患者的父亲(Ⅰ1)及2个儿子(Ⅲ1和Ⅲ2)为c.369-375delGTACCCA与野生型的杂合子，而患者母亲(Ⅰ2)与患者哥哥的儿子(Ⅲ3)是c.73delG与野生型的杂合子(家系图谱见图3和基因检测结果见图4)。
MRI对本病有强烈的提示意义，双侧齿状核高密度，弥漫的大脑和小脑萎缩及白质异常信号。患者的血清胆固醇通常是正常范围甚至降低，但是血清二氢胆固醇增高。 本患者存在典型的神经系统锥体系、锥体外系、小脑、高级功能、周围神经受累表现，同时有晶状体、肺部、骨骼、消化系统受累，头颅核磁共振可见典型的小脑影像学改变，生化提示胆固醇在正常范围，活检可见典型的胆固醇结晶沉积，与文献报道相符，故临床即可明确诊断。 查体：构音障碍，理解判断力减退，计算力差，左右识别不能，双眼高度近视。双眼闭目力量、示齿力量差。双侧咽反射迟钝。全身肌肉萎缩，四肢肌力减弱，腱反射活跃，病理征( )，共济检查欠稳准。双足跟腱触及4cm×10cm梭形肿物(图1)，右侧足背触及直径约2cm圆形肿物，双侧肱三头肌肌腱触及3cm×8cm肿物，质硬，随关节活动。 MRI显示：双侧小脑(图2)、脑干、丘脑及双侧脑室旁(图3)脑白质片状长T1长T2信号。右侧腓肠神经、跟腱、腓肠肌组织活检显示神经组织及纤维结缔组织周围小血管扩张，施万细胞轻度增生。 实验室检查：总胆汁酸15.1μmol/L(正常值：0～9.67μmol/L)。 肌电图显示：上下肢周围神经源性损害，脱髓鞘为主，伴有轴索损害。 血代谢筛查显示：精氨酸、瓜氨酸等氨基酸水平降低，血游离肉碱水平显著降低。 给予熊去氧胆酸和阿托伐他汀钙20mgqn，治疗7d后，双下肢无力减轻。
图1:患者双侧跟腱梭形肿物(箭)。
图2:A.双侧小脑半球T1WI显示低信号(箭)；B.双侧小脑半球T2WI显示高信号(箭)。
图3:A.双侧脑室旁T1WI显示低信号(箭)；B.双侧脑室旁T2WI显示高信号(箭)。 病例3：一例脑腱黄瘤病患者的CYP27A1基因突变 患者，女，21岁，广州人，父母健康，为独生女，生长发育过程基本正常，自幼智力稍低于同龄人，学习成绩较差。 14岁时发现双侧跟腱肿物伴跟腱增粗(图1)，无疼痛感，行走平稳，病理活检显示增生的纤维组织中见片巢状黄瘤细胞、组织细胞和多核巨细胞，并可见胆固醇结晶裂隙，诊断为黄瘤病。 15岁时行双侧先天性白内障手术。行平路正常，但上下楼梯有不稳感。 体格检查：神清，对答正常，反应稍慢。向右凝视可见粗大水平眼震，右手指鼻稍欠准，步态正常。双侧跟腱肿大，深部及两侧可扪及稍硬的肿块，大小约11cm×4cm，无痛，踝关节活动度尚可。 血总胆固醇5.73mmol/L，HDL1.65mmol/L，LDL3.66mmol/L。 头颅MRI：T1WI示双侧小脑齿状核对称性不均匀稍低信号，边界不清(图2A)，T2WI高信号(图2B)，FLARE稍高信号，无明显水肿和强化，增强未见强化(图2C)。脑部其余部位未见异常。 X线片示：双侧跟骨骨质密度稍降低，腰椎骨密度低于同龄人。 中国修订韦氏成人智力量表检查结果：言语量表47分，操作量表21分，总分68分； 中国修订韦氏成人记忆量表检查结果：记忆商数78分。临床确诊为脑腱黄瘤病。
图1:患者足跟部显示双侧跟腱黄瘤肿物
图2:患者的头颅MRI 经测序分析患者CYP27A1基因的9个外显子及相应剪切位点序列，在第2内含子检测到1个剪切位点杂合突变c.446 1G>T；第5外显子发现2个杂合错义突变c.877A>T(p.Met293Leu)和c.1016C>T(p.Thr339Met)。 脑腱黄瘤病典型的临床症状大都要等成年以后才呈现出来，并且有些患者无跟腱黄瘤这一特征性临床表现，本例患者以跟腱黄瘤病起病，伴有白内障和轻度的智力障碍(以操作智商损害明显，语言和记忆商数损害不明显)，头颅MRI提示小脑齿状核异常信号，但共济失调症状不明显。 从起病到确诊历时7年，提示本病患者尤其是幼年期患者的临床确诊比较困难，而早诊断并及时予以鹅去氧胆酸治疗能明显改善临床症状、延缓疾病进程。 因此，当未成年病患出现原因不明的跟腱肿物、智力低下、白内障及顽固性腹泻等症状时，鉴别诊断时应考虑患本病的可能性，如条件成熟，建议尽早做CYP27A1基因的突变筛查分子诊断。 CTX的复杂性不仅表现为多系统损害，而且其神经系统症状多样。19例患者主要以行走不稳和智力低下为神经系统首发症状，分别有8例(42.11%)和6例(31.58%)，详见表1。 本组患者中表现出神经系统症状的有行走不稳18例(94.74%)，智力低下14例(73.68%)，记忆力下降7例(36.84%)，痉挛性截瘫4例(21.05%)，饮水呛咳4例(21.05%)，精神行为异常3例(15.79%)，周围神经损害、小脑性共济失调和言语不清各2例(10.53%)。 非神经系统症状中双跟腱肿物15例(78.95%)，白内障10例(52.63%)，高足弓6例，胆囊结石3例，双肾结石2例，腹泻和血胆固醇水平增高各1例。 值得注意的是，非神经系统症状中既有白内障又有双跟腱肿物的患者有9例(47.37%)，而白内障常在10岁以前出现，属青少年期白内障，比双跟腱肿物出现的早。跟腱部肿物的特点是随病程进展逐渐增长，质硬，活动度差。 表1：19例脑腱黄瘤病患者的临床特征
CTX的头颅影像学表现典型但缺乏特异性，19例患者中有16例CMRI出现典型的双侧小脑齿状核对称性异常信号，多数表现为T1WI低信号，T2WI高信号。 脑腱黄瘤肉眼观：淡黄色(灰白)组织块、实性、质韧、无包膜、无坏死； 镜下观：在致密纤维结缔组织中可见片灶状脂质泡沫细胞、多核巨细胞及棒状和放射状胆固醇结晶，细胞无明显异型性和核分裂象。 本组中16例有典型的病理表现，其余3例未行病理检查。19例患者中血脂水平正常者共7例，有3例总胆固醇水平升高，分别为6.80、6.72、5.90mmol/L，升高幅度较小(正常上限值是5.20mmol/L)。2例三酰甘油水平升高，分别为6.08、5.73mmol/L，升高幅度较正常上限1.70mmol/L大。未见血胆固醇或三酰甘油水平降低的报道。CTX血浆胆甾烷醇水平通常升高，19例中仅1例行此检测。值得一提的是，19例患者中有3例血总胆汁酸水平升高，分别为12.60、15.10和14.70μmol/L(正常为0~9.67μmol/L)。 基因及家族史方面，尽管19例CTX患者中只有8例行CYP27A1基因检测，但是均发现突变，且1号、2号和5号外显子突变较多。通过分析家族史，可发现这19例均见于非近亲家庭。见表2。 表2：19例脑腱黄瘤病的影像、病理、生化、基因及家族史特征
↑：升高 中国人CTX的首发症状多为白内障和双侧跟腱部肿物，19例CTX患者中，以行走不稳为神经系统首发症状的有8例(占42.11%)。行走不稳除了由于骨骼、关节等损害外，最常见的原因是神经系统病变。其中锥体系疾病引起的行走不稳多表现为肌力降低，如脑血管病等；而协调障碍性行走不稳多是锥体外系疾病的表现，以小脑性共济失调为代表。 CTX行走不稳出现率高的原因主要与双跟腱肿物、小脑性共济失调、双下肢痉挛性截瘫有关。 观察19例CTX患者的头颅影像学发现，仅2例CMRI正常，其诊断周期分别为2年和5年，而且发病年龄相对较晚，约40岁。结果表明晚发但确诊早时头颅影像学可无异常。 CTX的平均诊断周期近17年，临床医师应该提高认识，尤其当患者出现青少年期白内障后又出现双跟腱肿物等非神经系统症状，再出现行走不稳、智力低下等神经系统症状时，应高度怀疑该病，尽早行病理、基因等检测，减少漏诊、误诊，做到早确诊、早治疗。
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