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越来越多的文献支持脑转移瘤(BM)包涵了不同于原发性肿瘤和其他颅外转移瘤的许多独特的分子特征。这一发现使我们对这些肿瘤的分子发病机制有了更好的认识，很可能会促进靶向治疗的发展。大而多样的脑转移瘤相关的变化强调脑转移瘤的复杂性和异质性的程度。脑转移瘤的分子特征很可能是一系列内在因素和外部事件的最终产物，涉及多个相互关联的信号通路。由于这些相互联系的信号网络的复杂性，靶向针对一个信号分子可能会限制对脑转移瘤的生长和存活的影响。克服这个障碍的一个方法是确定不同基本的途径和中和这些靶区是同时影响多个途径。另一个选择是同时针对多个途径。更好的分子靶点和更有效的治疗组合可能会出现提高对脑转移瘤分子机制的理解。最近的一项研究发现超过50%的脑转移瘤样本中有更多的临床信息改变，而在他们的原发肿瘤中却未被检测到存在。这个研究表明脑转移瘤的基因组分析具有潜在的应用价值检测原发肿瘤，局部淋巴淋巴结或颅外转移临床信息的改变。 已建立的脑转移瘤治疗方法包括立体定向放射外科治疗（SRS），放射外科治疗和外科手术切除;目前，细胞毒性化疗在转移瘤治疗中作用有限。相反，那些患有这种疾病的病人不能使用立体定向放射外科（SRS）、全脑放射治疗(WBRT)或外科手术治疗达到局部控制，通常可使用相同的细胞毒性治疗颅外疾病。另外具有良好的中枢神经系统穿透性的细胞毒性药物，也用于经验性治疗（empiric therapy）。 提高对肿瘤生物学的认识以识别特定的癌症发生和进展的分子驱动。值得注意的是,EGFR基因的插入和/或缺失和肺癌中的EML4-ALK染色体易位、黑色素瘤中的BRAF突变、以及ERBB2基因的扩增(编码人表皮生长因子受体2;HER2)和乳腺癌中的HER2蛋白过表达区分特征明显，截然不同的癌症的亚群可接受独特的治疗方法。对于实体器官肿瘤的一个子集，生物靶向药物已经成为有显著疗效的确立的治疗方法。分子特性与靶向治疗这些实体器官恶性肿瘤对脑转移瘤有重要意义。使有靶向生物制剂提高癌症患者的寿命也可能在疾病整个病程中增加新的脑转移瘤的可能性。这由于对血脑屏障(BBB)的穿透性不足，可能导致靶向药物治疗脑沉积（brain deposits）的失败。生物学上靶向治疗可以纳入治疗肿瘤含有的基因改变使它们对这类药物敏感的脑转移瘤的范例。靶向药物在治疗肺癌、乳腺癌和黑色素瘤的脑转移瘤中的新兴的作用，在下面节中会突出强调。这些癌症也代表着在过去的十年里，在靶向药物方面所取得了最大的进展。 肺癌脑转移瘤的靶向治疗 Gerber等对110例新诊断的EGFR突变型肺腺癌脑转移瘤患者进行了评估；63例接受厄洛替尼（erlotinib）治疗，32例接受全脑放疗（WBRT）以及15例接受立体定向放射外科（SRS）治疗(表1)。整个队列的中位总体生存期(OS)为33个月。全脑放疗（WBRT）组和厄洛替尼（erlotinib）组之间的总体生存期（OS）差异无统计学意义(中位数35个月相比26个月，p = 0.62)，而接受立体定向放射外科治疗的患者有比厄洛替尼组更长的总体生存期（中位64个月，p=0.004）。相比先期接受厄洛替尼治疗的患者，接受全脑放疗（WBRT）治疗的患者的颅内进展的时间较长(中位数24 个月相比16个月，p = 0.04)。立体定向放射外科(所治疗的肿瘤)局部肿瘤控制率为70%，全脑放疗（WBRT）局部肿瘤控制率为47%，埃洛替尼组局部肿瘤控制率为21%。厄洛替尼组或SRS组的病人更有可能经历颅内新发复发的失败作为初次治疗失败的一个组成部分，而全脑放疗（WBRT）患者更有可能经历脑外的复发新发(p = 0.004)。 在一个开放标签的，单中心的，前瞻性的II期研究中，Park等对EGFR TKI治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)转移性脑肿瘤的疗效进行了评价,患者接受每天一次厄洛替尼或吉非替尼治疗。共有28例患者参与，其中23例(83%)出现部分反应，3例(11%)患者显示病情稳定。中位数无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为6.6个月和15.9个月。在他们发病过程中，17例(61%)病人有颅内疾病进展，14例(50%)接受脑转移瘤局部治疗。最近II期前瞻性研究调查贝伐单抗作为初治化疗（chemotherapy-naïve）或预处理治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和无症状的未经处理的脑转移瘤患者的有效性和安全性。一个单臂组，贝伐单抗是与一线化疗联合使用。这些患者接受贝伐单抗加卡铂紫杉醇(B + CP)治疗。另一个单臂组是在基于铂剂的化疗失败后，贝伐单抗加上厄洛替尼（erlotinib）作为二线治疗进行评估。这些患者接受贝伐单抗加厄罗替尼(B + E)治疗。在第一个队列中(B+CP，n = 67)，6个月无进展生存率（PFS）为56.5%，中位无进展生存期（PFS）为6.7个月(95% CI 5.7-7.1个月)，中位总生存期（OS）为16.0个月。第二个队列中只有24例(B+E)。无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为6.3个月和12个月。研究者评估颅内病变总体反应率为61.2%。1例患者出现颅内出血在没有干预的情况下出血消退。 Ceresoli等对41例非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移瘤患者进行了评估，经吉非替尼治疗后发现总体疾病控制率为27%。中位无进展生存期（PFS）为3个月。接受全脑放疗(WBRT）作为预处理的控制率较高(p = 0.05)且腺癌组织学类型(p = 0.08)。毒性反应较轻，24%有皮肤毒副作用，10%的患者出血腹泻。 吉非替尼，一种口服活性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)，在难治性非小细胞肺癌患者的临床试验中显示出抗肿瘤的活性。Hotta 等回顾性分析非小细胞肺癌患者使用吉非替尼治疗。14例患者中有6例的脑转移瘤显示有客观反应，8例脑部疾病稳定。在II期前瞻性单臂研究中，Wu等对40例病理证实为腺癌的患者进行评估，脑转移瘤使用吉非替尼治疗。他们发现疾病控制率为77%，总体客观反应率为32%。中位无进展生存期（PFS）和总体生存期 （OS）分别为9.0个月和15.0个月。皮肤反应是最常见的毒性。 Katayama等回顾性报道7例接受厄洛替尼治疗的患者。这些肺癌患者发生中枢神经系统病变最初对吉非替尼治疗全身性疾病反应良好。三个病人显示部分反应，3例病情稳定，1例病情进展。从厄洛替尼开始治疗的中位生存期为2.9个月。 Kim等研究以吉非替尼或厄洛替尼为一线治疗23例肺腺癌患者脑转移瘤。他们以前也没有接受过化疗或任何放疗，包括立体定向放射外科（SRS）。观察17例(73.9%)颅内肿瘤反应。在中位随访21.8个月之后的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为7.1和18.8个月。11个病人中位时间19.3个月继续接受全脑放疗（WBRT）治疗。Grommes等进行回顾性研究9例EGFR突变肺癌患者，尽管常规的每日服用厄洛替尼或其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂，使用脉冲厄洛替尼治疗脑转移瘤和软脑膜播散。厄洛替尼作为单药治疗，中位剂量为每周1500毫克。他们注意到67%为部分放射性反应，11%为稳定疾病，22%为进展性疾病。中位总体生存期(OS)为12个月,中枢神经系统进展的中位时间为2.7个月。 Porta等对 69例非小细胞肺癌患者脑转移瘤使用厄洛替尼治疗，进行回顾性评价；其中17例患者携带EGFR突变。有EGFR突变的患者的客观反应率为82.4%。中位携带EGFR突变的患者脑内出现进展的时间为11.7个月(95% CI7.9-15.5)，而 EGFR突变不明的患者脑内出现进展的时间为 5.8个月(95% CI 5.2 -6.4)。总体生存期（OS）分别为12.9个月和3.1个月。 在一项前瞻性随机III期试验中，Sperduto等对非小细胞肺癌伴1 -3处脑转移瘤患者随机接受全脑放疗（WBRT）或单纯接受立体定向放射外科（SRS）治疗，与全脑放疗（WBRT ）+ 立体定向放射外科（SRS） +替莫唑胺或厄洛替尼相比进行研究。WBRT + SRS, WBRT + SRS +替莫唑胺，和WBRT + SRS + 厄洛替尼（erlotinib）治疗的中位生存时间分别为13.4、6.3和6.1个月，虽然差异无统计学意义(图1)。WBRT+SRS单臂组出现中枢神经系统的进展，以及在6个月时的表现状态要好一些。在单臂研究组1、2、和3的3-5级毒副作用的发生率分别为11%、41%和49%， (p < 0.001)。非小细胞肺癌伴有1-3处脑转移瘤的患者接受WBRT+SRS治疗，添加替莫唑胺或厄洛替尼，生存无明显改善，但出现副反应的机会较高。Welsh等对EGFR抑制剂厄洛替尼联合WBRT用于非小细胞肺癌脑转移瘤患者进行II期临床试验。40例患者口服厄洛替尼150 mg /天持续1周，随后维持并同时进行全脑放疗（WBRT ）(35 Gy)。总体反应率为86% (n = 36)。三例病人因为3级皮疹，需要降低剂量。中位生存时间为11.8个月。17例已知EGFR状态的病人，野生型EGFR患者的中位生存期为9.3个月,EGFR发生突变的患者为19.1个月。在这项研究中，厄洛替尼结合WBRT，耐受性良好具有良好的客观反应率。 图1。2014年1月，一名71岁的白人女性被诊断出患有转移性脑部疾病。在2014年2月12日，她接受了胸部、腹部和骨盆的CT扫描，发现左肺肿块伴多发肺门纵隔腺体肿大（multiple enlarged hilar mediastinal adenopathy）。CT引导的左下肺叶肿块活检显示为非小细胞肺癌伴腺癌组织学表现。她于2014年2月接受伽玛刀放射外科治疗两处脑转移瘤，使用18Gy的边缘剂量。4月检测到EGFR外显子21缺失突变，2014年4月她开始使用厄洛替尼（erlotinib） 每天150mg。放射外科治疗剂量计划中的轴位(a)及冠状位(b)和重建的矢状位(c)MR图像。随访2年脑部MRI图像(d)显示病变明显消退和稳定。 Wu等报道II期研究的结果，厄洛替尼作为二线治疗非小细胞肺癌(NSCLC) 脑患者的治疗。本研究纳入48例腺癌患者，或EGFR突变阳性的NSCLC患者，伴有无症状的脑转移瘤，且无全身性疾病，接受过以铂剂为基础的一线化疗。出现颅内进展的中位无进展生存期（PFS）为10.1个月。与EGFR野生型疾病相比，EGFR突变阳性患者有明显较长的中位无进展生存期（15.2个月相比 4.4个月)。中位总体生存期（OS）为18.9个月，1年生存率为73%。不良反应包括皮疹(77.1%)、甲沟炎(20.8%)、高胆红素血症(16.7%)，和腹泻(14.6%)。 乳腺癌脑转移瘤的靶向治疗 HER2阳性，和三阴性乳腺癌亚型的患者脑转移瘤（BM）发病率较高。靶向HER2受体及其下游通路显示全身疗效(表2)。 拉帕替尼（Lapatinib），是EGFR和HER2的小分子抑制剂，穿过血脑屏障（BBB），已经在脑转移瘤（BM）被广泛研究过。Yomo等研究HER2过表达与分子靶向治疗对使用伽玛刀放射外科进行SRS治疗乳腺癌脑转移瘤患者的疗效的影响(图2)。在对共有24例在SRS治疗后接受拉帕替尼治疗的患者的回顾性研究中，拉帕替尼组每一病灶的局部肿瘤控制率较好。在拉帕替尼组和非拉帕替尼组的1年局部控制率分别为86和69%。一个平均分析（A per-patient analysis）没有显示出明显的差异，尽管有一个趋势表明情况拉帕替尼组的结有较好的结果。 图2。在2010年，一名58岁女性被诊断为炎性乳腺癌(ER/PR阴性，HER-2/neu阳性)。她于2015年8月31日，开始服用拉帕替尼联合赫赛汀治疗。2015年10月，她被诊断出多发性脑转移瘤（BM），并接受了伽玛刀放射外科治疗，边缘剂量为18Gy。放射外科剂量计划中的轴位(a)以及冠状位(b)和重建的矢状位(c)MR图像。随访6个月的脑部MRI (d)显示病灶明显消退。 在脑部放射后出现进展的的HER2阳性脑转移瘤患者的几项临床试验中，拉帕替尼已被用作一种单一的药物。在一个多中心试验中，Lin等报道237例患者的中枢神经系统客观反应率为6%。然而，拉帕替尼联合卡培他滨会带来更高的客观反应率。既往接受过全脑放疗（WBRT）患者的反应率范围从18%到38%。在一项对未接受过全脑放疗的新诊断的脑转移瘤患者的试验中，发现反应率为66%。在这个实验中,中位进展时间为5.5个月，1年的总体生存率（OS）大约是70%。这项研究纳入45例HER2阳性乳腺癌伴有以前没有接受过颅脑放射治疗、卡培他滨、或拉帕替尼治疗的脑转移瘤的患者。治疗包括拉帕替尼(1,250毫克/天)以及卡培他滨(每天2000毫克/平方米，每21天涠洲期的第1-14天)。主要终点为不增加类固醇的使用的情况下，中枢神经系统病变50%或以上的体积减少，神经系统症状进展，或中枢神经系统以外的疾病进展。约49%的患者报道出现3级或4级毒副作用(20%腹泻，20%手足综合征的)。 最近的一项韩国多中心试验研究了58例患者使用拉帕替尼治疗脑转移瘤。在这项对HER2阳性有局部进展或转移的乳腺癌患者的单臂开放标记的研究中，受试者接受卡培他滨每日2000毫克/平方米，分2次的剂量，每21天为周期的第1-14天使用，拉帕替尼1250毫克，每日一次。在脑转移瘤患者中，注意到无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为18.7周和48.9周。多变量分析发现激素受体呈阳性(p =0.003)与延长脑无进展生存期显著相关。 在一项回顾性观察研究中，Yap等评估来自6个亚洲国家23个医疗中心的HER2阳性乳腺癌患者的抗HER2定向治疗的反应。共有114例患者接受拉帕替尼或曲妥珠单抗治疗联合其他局部治疗在治疗脑转移瘤后接受抗HER2治疗的患者，相比未接受抗HER2治疗的患者，脑转移瘤（BM）诊断后的总体生存期（OS）较长(中位18.5 个月相比5.7个月)。这些作者没有报告无进展生存期（PFS）。然而，在接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼、单独使用拉帕替尼、以及单独使用曲妥珠单抗的患者中，观察到的中位生存期，分别为25.9个月、21.4个月和10.5个月。 最近的一项临床试验CEREBEL，比较拉帕替尼-卡培他滨或曲妥珠单抗-卡培他滨治疗的HER2阳性乳腺癌转移瘤患者中枢神经系统转移瘤作为首先复发的位置的发生率。这个研究纳入540例患者(271例接受拉帕替尼-卡培他滨治疗，269例接受曲妥珠单抗-卡培他滨治疗)。中枢神经系统转移瘤作为首先复发的位置的发生率，拉帕替尼-卡培他滨组为3%，曲妥珠单抗-卡培他滨组为5% (p =0.360)。13%拉帕替尼-卡培他滨组中的患者和17%拉帕替尼-卡培他滨组中的患者报告分别有严重副反应时间。这项研究没有发现拉帕替尼-卡培他滨组和曲妥珠单抗-卡培他滨组两者之间在中枢神经系统转移瘤的发生率方面存在任何差异。 正在临床开发的对于脑转移瘤性疾病的新的靶向药物，包括来那替尼、阿法替尼、和BKM-120，等等。尽管如此,该领域的一个主要问题是如何将II期设置中提示有效的方案转移到更明确的试验。正如上面所讨论的,缺乏公认的标准治疗方法，使选择一个适当的对照组具有挑战性。然而，挑战在于如何决定标准治疗的构成。未来的研究应比较全脑放疗（WBRT）相对拉帕替尼加上卡培他滨作为HER2阳性脑转移瘤的初始治疗。因为脑转移瘤患者的生存时间更长，还有一些与全脑放疗（WBRT）对神经认知影响的担忧，放射外科现在被考虑为新诊断的标准管理，以及复发性脑转移瘤。一个潜在的试验设计可用于评价卡培他滨/拉帕替尼与立体定向放射外科（SRS）治疗相结合。另一种可能性是使用SRS治疗患者，在接着使用靶向治疗预防复发。主要的端点的选择表示对这种试验设计的挑战主要挑战。任何未来的试验应该考虑神经认知的结果，并以生存质量，连同局部肿瘤的控制和生存作为主要终点。 靶向治疗黑色素瘤的脑转移（略） 图3.在2014年6月，一名74岁的白人男性被诊断患有左侧头皮的皮肤黑色素瘤。广泛切除和前哨淋巴结探查显示恶性黑色素瘤，Clark 4级侵袭，Breslow厚度6毫米，无局部淋巴结证据。2015年初他发生多发性肺转移，使用派姆单抗（pembrolizumab）和干扰素治疗。随后，他被诊断出患有多发性脑转移瘤，并于2016年8月9日，接受伽玛刀放射外科治疗，使用的边缘剂量为20Gy。显示放射治疗剂量计划轴向(a)与冠状面(b)和重建矢状面（c）的MR图像。随访3个月脑部MRI (d)显示病变有明显的消退。 结论 以前，药物治疗在脑转移瘤中的作用受到多种因素的限制，包括缺乏血脑屏障（BBB）穿透性，蛋白质结合（），和外排泵（efflux pumps）。在过去的十年里，我们对脑转移瘤（BM）分子驱动因素和药物跨越血脑屏障（BBB）的中枢神经系统（CNS）穿透性的认识都有所提高。分子靶向酪氨酸激酶抑制剂显示出非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤的激活突变在脑转移瘤（BM）的有效性。最近的免疫治疗显示这些患者的治疗效果。这些药物对颅内疾病以及颅外疾病均有效，在这个病人群体中积极使用。立体定向放射外科（SRS）是一种高效的脑转移瘤治疗管理策略。评估靶向治疗的临床试验联合聚焦形式的放射治疗，如立体定向放射外科（SRS）,会有助于确定安全性和潜在的这些模式的协同作用。 Targeted Therapies for Brain metastases Ajay Niranjan， L. Dade Lunsford， Manmeet S. Ahluwalia Prog Neurol Surg. Basel, Karger, 2019, vol 34, pp 125–137 (DOI: 10.1159/000493057) |
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