危重病人肾脏替代治疗中抗菌药物剂量的指南

摘要

对于急性肾损伤的危重患者，尤其是需要肾脏替代治疗的患者，谨慎使用抗菌药物至关重要。急性肾损伤本身可能导致药物药代动力学参数的临床显著改变，肾脏替代治疗的需要是另一个变量，应考虑避免不适当的抗微生物治疗。最重要的药代动力学参数是分子量、蛋白质结合和分布体积，可用于确定给定药物体外清除的特性。在许多情况下，体外清除抗菌药物可能与之相关，存在治疗失败和 / 或细菌耐药性潜在发作的持续风险。还应考虑到，肾脏替代疗法在危重患者中通常不标准化，并且它们对血浆药物浓度的影响可能因膜特性、治疗方式和透析剂量的不同而有很大差异。因此，在这种临床情况下，了解不同抗菌类别的药代动力学和药效学特性对于根据临床需要调整维持剂量和 / 或时间间隔至关重要。最后，特别是对于已知治疗范围狭窄的抗菌剂，强烈建议在复杂的临床环境中，如接受肾脏替代治疗的急性肾损伤脓毒症患者，对治疗药物进行监测，以指导剂量调整。

引言

急性肾损伤 (AKI) 通常与感染性并发症相关，特别是在重症监护室 (ICU)，脓毒症相关 AKI 的特点是死亡率极高。在这种情况下，肾脏替代疗法(RRT) 通常与连续 RRT 疗法 (CRRT) 一样经常被需要。大多数因急性肾损伤而接受 RRT 治疗的 ICU 患者都使用了抗菌药物，适当的药物剂量调整对于避免用药过量相关毒性以及用药不足相关治疗失败和 / 或细菌耐药性的潜在发作至关重要。在这种临床情况下，应该通过调整单剂量和 / 或改变时间间隔来定制抗微生物治疗。事实上，脓毒症相关的 AKI 通常在多器官功能障碍综合征 (MODS) 的背景下发展，并导致几个相关药代动力学参数的修改。此外，在危重患者中常见的液体过负荷可能会显著影响几种药物的分布体积 (Vd)。在这种情况下，开始 RRT 增加了许多抗菌剂体外清除的复杂性。在这方面，对调节溶质通过透析膜转运的主要原理的了解可以在评估 RRT 效应对抗菌剂血液浓度的影响过程中克服这个问题，并且可以指导药物剂量的调整。不幸的是，AKI 患者药物剂量的药代动力学研究并非针对所有抗生素。本综述旨在总结指导 RRT 期间药物剂量调整的 PK 和药效学(PD) 原则，并根据最新的文献，就更常用的抗菌药的使用提供实用的指导方针。

药代动力学基本原理综述

在 RRT 期间影响药物药代动力学的最重要因素是 Vd、蛋白质结合率和分子量；了解这些参数以及全身清除率，可以确定给定药物体外清除效率。

分布体积对应于给定时间体内药物量与当时血浆浓度的比值，换句话说，它代表在血浆中测量的相同浓度下包含给药药物总量所必需的理论体积，并且它应该被视为血浆浓度和全身中相应药物量之间的比例因子。由于血浆药物浓度可能根据药物处置的状态而变化 (即，在静脉注射后，在分配阶段，在药物处置的终末阶段或在平衡时)，体内药物量和血浆浓度之间的比例将发生变化；因此，我们在不同的情形下获得的 Vd 也是不同的。在临床实践中，平衡时的 Vd(Vdss)，在稳态条件下(即连续静脉药物输注或多药给药后一旦达到稳态血浆浓度，测量血浆浓度时获得)，代表了计算“负荷剂量”的最合适的 VD。在这方面，应该强调的是，如果与健康志愿者相比，几种抗生素(如氨基糖苷类、β- 内酰胺类、万古霉素) 的 Vd 在危重患者中可以增加 100%。因此，在危重患者中，给药剂量不足的风险非常高，可能需要多次给药才能获得足够的抗生素暴露量。因此，应该对特定抗菌剂考虑更积极地使用负荷剂量，从而在脓毒症患者中快速达标起效。

清除率 (Cl) 被定义为单位时间从体内完全去除的含某溶质血浆体积，Cl 是一个比例因子，用消除率 (通过所有途径) 与血浆药物浓度之比表示 (Cl= 消除率 / 浓度)。在临床实践中，Cl 代表用于计算药物维持剂量的药代动力学参数。全身清除率(TBCl) 是指给定药物在不同器官 (即肝、肾、胃肠粘膜、肺和皮肤) 中发生的所有 Cl 过程 (代谢和排泄) 的总和。此外，一旦 RRT 启动，必须考虑体外清除（ECCl）对 TBCl 的贡献。当一种药物的肾脏或体外清除估计高于 TBCl 的 25% 时，通常被认为是重要的。体外分数 Cl (EC fractional Cl) 量化了 ECCl 对 TBCl 的贡献，以肾小管重吸收为特征的药物 (即氟康唑) 的 ECCl 明显高于在正常受试者中观察到的药物 Cl。

较大的 Vd (≥2 l/Kg)表明血管外空间中普遍存在分布和 / 或显著的组织结合，血浆药物浓度和全身分布的药物总量之间存在相当大的不平衡。如果药物具有较大的 Vd，与其他间隔中存在的量相比，血浆中可检测的量要低得多。当 Vd 很小时 (<1l/Kg)，可以认为药物主要停留在血管内；因此，小的 Vd 通常与 RRT 临床上显著的药物去除相关，反之 Vd ≥2 l/Kg 的药物的清除率可以忽略不计。事实上，尽管存在明显足够的即时 ECCl，药物从其他间隔的快速再分布也能抵消了药物血浆水平的显著降低。基于这些原因，间歇性血液透析(IHD) 导致具有较大 Vd 的药物的血浆水平暂时降低，随后是治疗后的“反弹”，而在 CRRT 期间，通常建立平衡的清除 / 再分布。

只有药物的游离 (即未结合) 部分 (FF) 易于通过 RRT 去除。筛选系数 (超滤液与血浆溶质浓度之比 SC) 与 RRT 对流模式中药物的游离分数显著相关。由于不同的机制或临床条件 (例如尿毒症毒素、血液酸碱度、胆红素、与其他药物的竞争、药物 / 蛋白质摩尔比的改变) 导致的药物蛋白质结合的改变可以解释预期和测量 SC 之间的可能差异。除少数药物外，最常用抗菌剂的分子量低于 1000 道尔顿，MW 尤其在 RRT 弥散模式中起着关键作用，因为分子的弥散系数与分子量成反比。事实上，在对流模式中，对于分子量约为 1，000-1，500 道尔顿的药物 (例如万古霉素)SC 一般可等同于 FF，而透析液与血浆溶质浓度之比(饱和系数，SA) 更严格地取决于分子量，并随着分子量的增加而逐渐降低 (SA< SC; 弥散 Cl< 对流 Cl)。然而，透析器的膜特性也可能起关键作用。具体来说，对于“低通量”膜超滤系数(CUF)<12/ml/mmHg h-1，分子量大于 1000 道尔顿的药物的 Cl 可能与临床无关，或者至少不能与低分子量分子的 Cl 相比。相反，更广泛采用的“高通量”膜(CUF)>12/ml/mmHg h-1 具有高孔隙率(截止值约为 20，000 道尔顿) 的特点，在 RRT 弥散模式下，分子量大于 1，000 道尔顿的药物也能被显著去除。虽然还没有具体的数据，但对于高截留点膜 (HCO) 和最近引入的高截留起始膜 (high retention onset  membranes HRO) 膜来说，情况尤其如此。因此，当使用高渗透膜进行 RRT 时，应该记住不可忽略弥散模式 CI 对高分子量药物浓度的影响，它可将药物血浆浓度降低到治疗目标以下。

最后，药物和透析膜电荷之间的相互作用由吉布斯 - 唐南效应描述: 膜血液侧的阴离子蛋白 (白蛋白) 倾向于保留阳离子分子 (例如氨基糖苷类和左氧氟沙星)，同时促进阴离子药物(例如一些头孢菌素) 的转运。然而，这种相互作用的临床意义似乎并不那么重要。

在 RRT 期间药物清除的机制

RRT 对 TBCI 的贡献可能因透析处方 (如 RRT 模式、透析剂量) 而异。除了不同药物的药代动力学特征之外，溶质穿过膜的物理机制可能对特定药物的 Cl 产生不同的影响。血液滤过是以溶质的对流输送为基础的。对流去除分子取决于滤膜的特性；特别是，截止值可以被认为是分子量的极限，超过该极限，SC 可以忽略不计 (SC< 0.1)。考虑到已知的或测量的 SC，在对流模式中，可根据超滤率(QUf) 估算 ECCl，并按如下方式计算：

Clconvective (ml/min) = SC x QUf (ml/min)

如果 SC 未知，对于分子量低于膜截止值的药物，可以假设药物的整个 FF 将穿过膜，SC 可以近似为 FF；在这种情况下，可以采用以下公式

Cl convective (ml/min) = FF x QUf (ml/min)

其中 FF(1- 蛋白质结合部分)可通过查找主要药理表格中报告的蛋白质结合信息获得。事实上，尽管在危重患者中药物蛋白结合的可变性很高，但已经证明连续静脉 - 静脉血液滤过 (CVVH) 中的 SC 与大多数受试药物中已知的 FF 显著相关。此外，对流模式中尿素、肌酐、庆大霉素和万古霉素的 CI 不仅与不同 QUf 和不同膜有关，而且与血液过滤器运行时间有关。

在弥散 RRT 模式中，溶质的去除取决于弥散系数、膜表面、浓度梯度和膜厚度。弥散系数与溶质分子量成反比，受几个物理参数的影响。与对流转运不同，弥散或混合 RRT 模式中 CI 的估计更复杂，因为 SA 的变异性比 SC 更大。如上所述，SA 代表废液中测量的特定溶质浓度 (用过的透析液或透析液 + 超滤液) 与进入滤器的血液中溶质浓度之间的比率，随着不同参数的变化，如分子量、血液透析液流量比和膜特性的变化，SA 变化很大。因此，通过直接测量和文献数据科获得 SA 数值，然后根据公式计算出对流或混合 CRRT 模式下药物的 ECCI。

Cldiffusive or Cldiffusive/convective (ml/min) = SA x QE (ml/min)

QE (ml/min) = effluent flow rate (spent dialysate or dialysate+ultrafiltrate)

在具有“高通量”膜的连续静脉 - 静脉血液透析 (CVVHD) 和连续静脉 - 静脉血液透析滤过 (CVVHDF)(流出速率 << 血流速率) 中，分子量小于 500 Da 的药物的 SA 值通常可叠加到 FF 上，因此，弥散或弥散 / 对流 CI 可以使用 FF 和 QE 来计算。

Cldiffusive or Cldiffusive/convective (ml/min)= FF x QE (ml/min)

然而，如前所述，SA 会随着分子量和 / 或透析液与血流比率的增加而降低 (SA< SC; 弥散 Cl< 对流 Cl)。此外，CRRT 持续运行时间也需要被考虑进去，因为它可能降低治疗过程溶质 CI。或者，不管穿过透析膜的转运机制如何，给定溶质的 ECCl 可以基于血浆提取率来计算：

Cl (ml/min)= E x QB (ml/min) x (1 - hematocrit)

E = 1 – 静脉端溶质浓度 / 动脉端溶质浓度  QB (ml/min)= blood flow rate

最后，吸附代表了在 RRT 期间药物去除的另一个潜在机制；据报道，其相关性在不同的膜之间差异极大，但其临床意义仍不清楚。

不同 RRT 方式下的药物清除

水溶性抗生素 (如β- 内酰胺类、氨基糖苷类) 主要被肾脏清除，很难通过细胞膜转运，并且显示低 Vd。由于这些特性，它们能被 RRT 有效地去除，因此需要仔细的剂量调整。相反，亲脂性抗生素 (如大环内酯类、四环素类、利奈唑胺) 易于穿过细胞膜，通常以大 Vd 为特征；它们通常具有主要通过肝脏清除（除了少数例外，如喹诺酮类药物），它们的肾脏清除率各不相同。因此，体外清除亲脂性抗生素通常可以忽略不计，并且很少需要调整剂量。尽管基于相同的一般原则，但每种 RRT 模式都保持特定的特征，并可能对药物清除产生不同的影响；因此，应相应调整药物剂量。

CRRT

当在最佳操作条件下进行时，CRRT 模式提供了相对恒定的药物浓度 CI，而 IHD 和长期间歇肾脏替代疗法以两个不同的药代动力学阶段 (透析过程内和透析间隔) 为特征。如上所述，给定药物的 ECCl 可以根据其药代动力学参数、穿过透析膜的物理转运机制和处方透析剂量进行粗略估计。或者，可以用不同的方法直接测量 RRT 期间的药物去除量，其中最广泛采用的方法是基于给定收集时间内透析液流速和平均透析液药物浓度的乘积 (“透析液回收方法”)。然而，相对于与透析本身相关的变量(例如，模式、剂量、过滤器运行时间、停机时间) 或 AKI 和 MODS 患者快速发展的临床环境相关的变量(例如，残余肾 CI 和非肾脏 CI 的改变、Vd 变化、蛋白质结合可变性)，CRRT 对 TBCl 的贡献的估计可能更复杂。

IHD 和 PIRRT

对于可透析药物，间歇 RRT 模式 (IHD 和 PIRRT) 具有两个不同的药代动力学阶段 (在 RRT 内和 RRT 以外)，透析内消除率比透析间消除率快得多。因此，如果与透析间期相比，给定药物在透析内的半衰期(t 1/2) 将显著缩短。此外，尽管透析药物的总 ECCl 在 24 小时的 CRRT 疗程中与在 4 小时的 IHD 或 8 小时的 PIRRT 疗程中相比更高，但在间歇的 RRT 模式中，瞬时 ECCl 明显更高。因此，由于在 RRT 期间药物清除的程度与血浆药物浓度严格相关，因此在确定治疗期间药物清除量时，给药与 IHD 或 PIRRT 疗程开始之间的时间间隔至关重要。事实上，IHD 或 PIRRT 疗程的开始离给药时间太近(即在分配阶段)，可能会对药物去除产生更大的影响，有时也会对透析性相对较低的分子产生更大的影响。因此，抗生素给药的不同时间可能导致药物血浆浓度曲线下面积 AUC 的巨大差异，对 PD 目标的实现有很大影响，特别是对于时间依赖性抗生素。在此基础上，IHD 或 PIRRT 疗程最好在给药间隔结束时开始；此外，由于可能广泛清除，在透析结束时，几种抗生素可能需要补充剂量。

RRT 期间抗菌药物剂量调整的一般原则

为了最大化疗效和降低毒性风险，抗生素处方和药物剂量的调整应集中于满足最合适的药代动力学 / 药效学 PK/PD 目标，即超过最小抑制浓度 (%T>MIC) 或其最佳峰值浓度 (C max) 的时间百分比、C max 和 MIC 之间的比率 (C max /MIC) 以及 24 小时 AUC 和 MIC 之间的比率 (AUC 24 /MIC)。一些抗生素类别(即氨基糖苷类、喹诺酮类) 的特征是抗生素后效应 (PAE)，表现为在没有可检测药物浓度的情况下，细菌生长受到长期抑制。PAE 程度和持续时间可能是可变的，对给药策略有不同的影响。就作用机制和特定抗生素特性而言，抗菌效果分为时间依赖性的(需要浓度稳定在最低抑菌浓度或最低抑菌浓度倍数以上) 或浓度依赖性的(效果与 C max /MIC 或其他药代动力学 / 局部动力学目标相关)。为了简单起见，对于依赖时间的抗生素，单次给药剂量的修改通常是合适的，不需要改变给药时间间隔。相反，对于浓度依赖性抗生素，在不改变单次给药剂量的情况下调节给药间隔似乎是最合适的策略。一般来说，药物的负荷剂量严格依赖于 Vd，即使在严重急性肾损伤患者中也不需要任何调整。与负荷剂量不同，维持剂量由药物 TBCI 决定。给定药物后续剂量须由 PD 目标和谷值血浆血药浓度来计算确定(治疗药物浓度监测 TDM)。目标浓度与谷浓度的差值用来确定给药剂量 (D) ：

D (mg)= (target concentration - trough concentration) (mg/l) x Vd (l/Kg) x body weight (Kg)

对于以一级动力学 (大多数抗生素) 为特征的药物，“稳态” (C ss) 下的血浆浓度等于“峰值”和“谷值”浓度的平均值。假定 C ss 等同于平均血浆水平，超滤液或滤出液的浓度将等于 C ss x F F，同时去除量量下列乘积获得：C Uf x Q Uf , 或 C E x Q E 。例如，考虑到 SC 一般相当于 FF，在 CVVH 期间的药物消除计算如下:

Drug removal (mg) = C ss (mg/l) x SC x ultrafiltrate volume (l) in the dosing interval

在弥散或混合模式 (CVVHD, CVVHDF) 中，SA 和废液量将分别使用 SC 和超滤量来代替。在 IHD 或 PIRRT，考虑到治疗期间药物血液浓度的快速变化，可以通过使用基于微泵的收集系统来应用“废液回收方法”，该系统允许对废液进行连续取样，以测量清除的抗生素。在剂量调整不能保证最佳血浆浓度，特别是对于治疗范围狭窄的药物的使用中，如果有条件测定 TDM 有助于进一步调整修正。不同透析模式下计算 ECCl 的建议方法如图 1 所示。虽然在临床实践中不容易应用，但这些方法有助于理解药物清除的基本原理。药物清除的临床影响取决于体外分数 CI。图 2 中报告了不同抗生素的体外分数 CI 数值。然而，应该强调的是，25% 的体外分数 Cl 阈值是一种简化，旨在粗略评估接受 RRT 治疗的患者的药物剂量调整需求，其他因素，如病原体的易感性、药物安全性和脓毒症严重程度，对于在复杂的临床环境中指导最佳抗菌剂量也至关重要。

CRRT 期间药物剂量调整的简化方法是基于于 CRRT 与 ECCI 关联的假设，因此，CRRT 模式不同于 IHD 和 PIRRT，允许基于“总肌酐 CI”(残余肾 CI+ ECCl) 的简化药物剂量调整。事实上，体外肌酐 CI 可以相对于规定的透析剂量进行测量或简单评估，而残余肾 CI 可以在给定的时间间隔内通过尿液收集直接测量，或者在无尿患者中假设为零。当获得“总肌酐 CI”的值时，剂量或时间间隔的调整可以通过参考肾功能衰竭的药物处方指南进行。然而，在 CRRT 期间药物剂量调整的这种极端简化存在几个限制 (例如，它没有考虑 AKI 中非肾脏清除的改变)，某些情况下可能还会导致药物不足。为了给接受 RRT 治疗的患者提供实践标准参考，表 3 中报告了最近文献中最常用的不同抗菌剂的给药策略。

氨基糖苷类

这类抗生素具有依赖于浓度的抗菌效力，在高于 C max /MIC 时，抗菌效力最大。此外，C max 越高随之其 PAE 持续时间通常越长。每日单剂量给药似乎更有效，同时毒性更低。对于急性肾损伤患者，最合适的剂量调整策略是延长剂量之间的时间间隔，同时保持单剂量不变。氨基糖苷类药物的特点是 Vd 小，FF 较高，SC/SA 约为 0.9。因此，对流和弥散 RRT 模式的 ECCI 较高。在 IHD 或 PIRRT 的具体设置下，对不同庆大霉素剂量方案的比较表明，透析前延长间隔时间且给药时间超过 30-60 分钟以上可能是一种有效的策略。因此，透析前给予全剂量氨基糖苷类药物可以获得更高的目标 C max，并具有最大的治疗效果，同时增强 ECCl 使毒性降至最低。这种策略似乎比传统透析后给药方案更有效，可能毒性更小。此外，在 CRRT 期间，阿米卡星的第一次剂量高于通常水平，在达到治疗的 C max 时 ，其浓度长期超过肾毒性阈值。因此，在接受 CRRT 治疗的脓毒症患者中，大剂量氨基糖苷类药物治疗的疗效应与其潜在副作用是把双刃剑。在这种情况下，在基于前面描述的主要原理估计 TBCI 之后，可以获得 CRRT 期间给定氨基糖苷类化合物的 t 1/2，并计算到达目标谷浓度的时间；此时间将被视为后续剂量的适当时间间隔，目的是维持最佳 PD 目标。然而，考虑到氨基糖苷类药物的治疗指数较窄，强烈建议使用 TDM 来进行充分和安全的剂量调整，而不考虑所采用的 RRT 模式.

β- 内酰胺类

为了达到最大治疗效果，β- 内酰胺类药物的血浆浓度需要在给药间隔期间尽可能长时间保持在 MIC 以上。事实上，这些时间依赖性抗生素的临床疗效似乎与游离药物血浆浓度高于病原体 MIC(%T>MIC)的时间百分比密切相关。这个百分比越高，效果就越好。此外，当β- 内酰胺 Css 超过病原体 MIC 的 4 倍时，达到最大的杀菌效果。为了达到合适的 PK/PD 目标值，同时由于 CRRT 提供了稳定的 CI，因此应缩短给药间隔，而不改变单次剂量，并且还建议连续输注。事实上，在 7 名接受 CVVHDF 治疗的患者中，头孢他啶最佳目标血清浓度是在 2 g 负荷剂量后，通过持续输注 (3g/ 天) 来达到的。最近据报道哌拉西林 - 他唑巴坦在 4.5 g 负荷剂量后，持续输注 500 mg/h，可以确保在整个治疗过程中对不敏感病原体的最佳药物暴露 (%T>MIC 100%)。PIRRT 也提出了一些β- 内酰胺类药物的持续输注策略。例如，在一项对接受缓慢超滤(SLED) 的 ICU 患者的前瞻性研究中，人群 PK 模型显示哌拉西林 / 他唑巴坦 9 克 / 天连续输注对于 MIC ≤32 mg/l 的易感生物体是合适的 (%T>MIC 100%)。在时间依赖性抗生素中，RRT 对碳青霉烯类抗生素去除作用显著。CVVHDF 期间美罗培南的间歇给药与该时间间隔内的治疗亚浓度有关，同时连续输注(2 g/24 h) 可以达到 PK/PD 目标(%T>MIC 100%)。至于β- 内酰胺酶和β- 内酰胺酶抑制剂的联合使用，虽然头孢他啶 / 阿维菌素和其他新引入的抗菌药物联合的最佳给药策略尚未在不同的 RRT 模式下进行充分研究，但 CVVH 的初步数据显示头孢他啶 / 阿维菌素具有显著的体外分数 CI。为了在 CRRT 期间达到时间依赖性抗生素的适当 PK/PD 目标，PK 原则可能有助于计算维持剂量；例如，有人提出，ECCl 加上非肾脏 Cl 和残余肾 Cl 的总和可用于估计 TBCl 和计算给定抗生素的维持输注速率。这种方法可能是有用的，因为 CRRT 治疗剂量通常不是标准化的，不同的 CRRT 强度可能持续影响 %T >MIC，特别是如果采用高治疗剂量 CRRT 模式。虽然β- 内酰胺类药物的治疗范围并不狭窄，但在复杂的临床环境中，TDM 仍然是指导药物给药的有用工具。最近，有报道称 35% 接受 CRRT 的危重病患者是通过 TDM 来调整β- 内酰胺剂量，其中，24% 的 TDM 促使处方剂量减少，而其余 11% 需要增加剂量。

糖苷类 糖肽类 脂肽类抗生素

万古霉素具有时间依赖性杀菌作用，与药效最相关的 PK/PD 指标是 AUC 24 /MIC，目前万古霉素治疗指南表明，如果 MIC≤1 mg/l，大多数肾功能正常的患者的血药谷浓度为 15-20mg/l，则可达到 AUC 24 /MIC ≥400。对于万古霉素 MIC ≥2 mg/l 的病原体，常规给药无法达到 PK/PD 目标。尽管分子量相对较高，但在不同的 RRT 模式中，“高通量”膜的使用通常与相关的体外分数 CI 有关。然而，伴随透析剂量和透析膜高可变性同时，与对流模式相比，万古霉素 CI 在弥散模式中较低。因此，鉴于万古霉素的治疗范围狭窄，准确的 TDM 是非常必要的 , 在 CRRT 期间，建议持续输注万古霉素以避免血浆浓度的大波动。在接受 PIRRT 的患者中，据报道万古霉素 PK 参数具有高度可变性；为了达到 PK/PD 目标，建议采用基于体重的负荷剂量 (15-25 毫克 / 千克)，然后在 PIRRT 治疗后采用维持方案，最好以 TDM 为指导。替考拉宁的特点是高分子量、低 Vd 和高度可变的 FF，在低白蛋白血症患者中更明显。在 CVVH 治疗中，有报道其 SC 值约为 0.15，但药代动力学参数的可变性可能导致体外分数 CI 的显著变化。达托霉素是一种脂肽类抗生素，其特征在于浓度依赖性活性、高蛋白结合和低 Vd；尽管 FF 较低，但据报道在 CVVHD 模式中，与非肾性 Cl 相比， ECCl 相对较高，导致体外分数 Cl 显著升高(约 50%)。尽管建议的维持剂量可能因透析强度和方式而异，但最近建议每日剂量为 8 至 12mg/Kg，以避免剂量不足。另外，在每周接受三次 IHD 治疗的患者中，每次 IHD 疗程后使用达托霉素(4-6mg/Kg) 似乎是安全有效的，而如果透析间期相对较长，建议前一次的 IHD 疗程结束时建议增加 50% 的剂量(6-9 mg/kg）。达巴万星是第二代脂糖肽抗生素，其特征是高蛋白结合和低 Vd。正如预期的那样，体外模型显示了非常低的 ECCI(SA 和 SC <0.1)。

噁唑烷酮

利奈唑胺是一种合成抗生素，对革兰氏阳性菌 (即金黄色葡萄球菌和肠球菌) 的多重耐药菌株具有独特的活性，其杀菌特征具有时间依赖性。尽管肝代谢占优势，但有约 30% 的剂量经肾清除。另外，在一项旨在评估接受不同 RRT 模式少尿性 AKI 患者的利奈唑胺单剂量药代动力学的前瞻性研究中，大多数患者的血浆药物浓度降低至亚治疗水平并与 RRT 相关。特别是，在所有接受 IHD 或 SLED 治疗的患者中其药物 t1/2 均低于 4-6h，这表面在透析结束时给药应该是最合适的治疗方案。随后一项试点研究，纳入 5 名接受 IHD 治疗的危重患者，评估了多样化给药方式 (600mg  q12h) 在透析中与非透析利奈唑胺人群药代动力学。与 IHD 之前未施用利奈唑胺 (“无血液透析”) 相比，如果在透析期之前施用利奈唑胺 (“有血液透析”)，则药物谷浓度显著降低，这进一步证明血液透析降低了利奈唑胺浓度。在此基础上，尽管在透析结束时给予利奈唑胺仍然是最合适的方案，但作者推测，至少在特定情况下(高体重，输注利奈唑胺后早期透析)，透析后的补充剂量或透析开始时较高的负荷剂量可以使患者更早达到稳定状态。有其他研究报道在 SLED 期间利奈唑胺也下降到亚治疗血浆水平，表明需要更高剂量或采用 TDM 来实现有效的抗微生物治疗。尽管 SC 含量相对较高，但据报道，在 CRRT 期间利奈唑胺体外分数 CI 约为 20%，这表明无需对常规剂量进行相关调整。然而，据报道，在接受 CRRT 治疗的脓毒症患者中，利奈唑胺 PK/PD 参数存在很大差异，这可能与患者的危急情况和 / 或器官功能障碍有关。因此，特别需要注意在利奈唑胺治疗过程中，应避免其在特定临床环境和 / 或因高 MIC (>2mg/l) 细菌感染的情况下抗生素不足的情况发生。泰地唑胺 tedizolid 是一种主要由肝脏分泌的新型噁唑烷酮药物，对某些耐利奈唑胺的病原体具有活性，与利奈唑胺相比 t1/2 更长。泰地唑胺不需要调整肾功能不全患者的剂量。体外 CVVH/CVVHD 模型显示，体外分数 CI 适中，表明无需调整剂量。

多粘菌素类

多粘菌素是一种抗生素，具有高风险的肾毒性和神经毒性，近年来被重新引入，来治疗多重耐药革兰氏阴性微生物。粘菌素 (多粘菌素 E) 是一种含有粘菌素 A 和 B 的多成分脂肽。该药物主要通过其前药粘菌素钠 (CMS MW 1743 Da) 进行商业销售，CMS 其在血浆中自发水解为粘菌素 (20-30%CMS 的剂量)。粘菌素的杀菌活性主要依赖于浓度，浓度较高是具有 PAE；然而，粘菌素被同时归类为浓度和时间依赖性抗生素，AUC24/MIC 是最可靠的抗菌活性预测因子。一百万单位 CMS 相当于 80 毫克，相当于 30 毫克粘菌素活性成分。在危重患者中，粘菌素的特点是蛋白结合可变，Vd 低。CMS 和粘菌素都经肾排泄，尽管不同量的非肾排泄和肾小管重吸收也可能起作用。RRT 期间粘杆菌素药代动力学的信息因 ICU 采用的不同模式而异。CRRT 的粘杆菌素 ECCl 可能成为 TBCl 的一个相关组成部分；事实上，在 CVVHDF 期间，观察到粘菌素水平显著降低，CMS 和粘菌素的 ECCl 相似(分别为 11.2 和 11.9ml/min)。据报道，在 CVVHDF 期间粘杆菌素体外分数 Cl 为 43-59%，保持 AUC24/MIC >60 需维持理论 Css(> 2.5mg/l)，CMS 给药剂量从 150 mg q18h 到 75 mg q8h 的范围时实际粘杆菌素浓度为(1.4-1.7mg/l) 明显不足，因此，基于这些已经被证实的发现，在 CRRT 期间，需要一个近似于或高于保留肾功能患者所用的 CMS 维持剂量，以获得足够的粘杆菌素 Css。进一步的研究报告了在 CVVHDF 期间由于 SA 较高，粘菌素消除明显增加，表明剂量不应降低 (0.42 为粘菌素 A; 0.48 为粘菌素 B)。脓毒性休克和 AKI 患者接受组合式血液净化 /CVVHDF 或含多粘菌素 B 灌流器血液灌流时，粘菌素去除率较高，尤其是在组合式血液净化 /CVVHDF 的情况；不过，短时间血液灌流可能对全身粘菌素含量影响不大。关于 IHD 期间粘菌素的药代动力学，一份病例报告分析了 2 例多重耐药革兰氏阴性菌肺炎患者合并 AKI 患者在 IHD 4 小时后粘菌素血浆水平的变化；每日接受 IHD 治疗的患者按 200 万 IU q12h 给药被认为是最合适。在一项 8 例 ICU 患者的病例研究中，因为合并 AKI 每天接受 4 小时 IHD 治疗，发现 CMS 的非肾脏 Cl 高于预期，但粘杆菌素暴露量是肾功能保留的 ICU 患者的 3 倍，这可能是因为更大比例的 CMS 转化为粘杆菌素所致。在这种情况下，CMS 按 150 万 IU q12h 给药，在 IHD 后补充 150 万 IU (即非 IHD 日总计 300 万 IU ，IHD 日总计 450 万 IU)，被认为能将粘菌素血浆浓度维持在 3-4mg/l. 左右。这种策略在 MIC 大于等于 1.5mg/l(游离 AUC/MIC>15，非肺部感染) 和 0.5mg/l(游离 AUC/MIC>50，肺部感染)的治疗中很大可能能达标。最近的一项研究详细描述了终末期肾病患者 (ESRD) 在 IHD 期间 CMS 和粘菌素的分布情况。单剂量 CMS 在 30 分钟内给药，在 CMS 输注后 1.5 至 5.5 小时开始 IHD 疗程。透析液中回收的 CMS 约为给药剂量的 30%。因此，作者建议，在 ESRD 患者中，IHD 应在给药间隔结束时进行，以最大限度地减少 CMS 在转化为粘杆菌素之前的清除。此外，通过跨透析器提取估算的 CMS 清除率比透析液中的清除率高 30%，这表明膜吸附了 CMS。

一份病例报告评估了一名正在接受延长的每日透析（EDD）治疗的危重患者体内粘菌素的单剂量和多剂量药代动力学。在给 600 万 IU 负荷剂量后，维持剂量方案为 300 万 IU q8h。根据血液和透析液的流速，粘菌素的 ECCl 在 54 和 71 ml/min 之间。测得的粘杆菌素浓度符合标准的，表明在接受 EDD 治疗的患者中，900 万 IU q24h 的剂量不会导致药物蓄积。无论如何，与采用的 RRT 模式无关，可以更广泛地使用 TDM 来优化粘菌素的剂量并降低其毒性。.

喹诺酮类药物

喹诺酮类药物的抗菌活性与浓度有关，AUC24/MIC 是最能预测其疗效的药代动力学 / 局部动力学参数。据报道，在 CVVH/CVVHDF 期间环丙沙星的体外分数 Cl 相对较低。与环丙沙星和莫西沙星相比，左氧氟沙星的 Vd 较低，似乎 EC 去除率较高。相反，莫西沙星 (一种具有普遍肝脏代谢的喹诺酮类药物) 的体外分数 Cl 低于 10%，几乎不影响该药物在 CVVHDF 的药代动力学。关于 PIRRT，在 10 名 ICU 患者中单剂量莫西沙星给药并接 SLED 治疗时，除了非肾 Cl 外，有 30% 的莫西沙星是通过 RRT 清除。尽管在 SLED 期间莫西沙星 t1/2 比非 SLED 期间短，但从废液中仅回收了少量莫西沙星，这提示存在药物吸附。在同一项研究中，在 5 名接受单剂量左氧氟沙星治疗的患者中，SLED 期间 t1/2 明显短于非 SLED，体外分数 Cl 约为 50%。有描述 CVVH 使用聚丙烯滤器对左氧氟沙星的存在体外吸附作用；该过程似乎具有浓度依赖性和可逆的，表明吸附不太可能在体内显著影响左氧氟沙星药代动力学。

抗真菌剂      

根据它们的药代动力学性质，对大多数抗真菌药物 RRT 清除率可以忽略不计，其体外清除 Cl 远远低于 25%。特别是，两性霉素 B 脂质复合物的浓度 - 时间分布在 CVVH 期间与非 CVVH 期间相似，表明在 CRRT 期间可以施用标准剂量。据报道，在 CRRT 期间，棘白菌素卡泊芬净的 ECCl 也可以忽略不计，该药物被许可用于治疗侵袭性念珠菌病和挽救治疗侵袭性曲霉病；因此，接受 CRRT 治疗的患者似乎不需要调整卡泊芬净剂量。伏立康唑是一种三唑类抗真菌剂，目前被推荐为侵袭性曲霉感染患者的一线治疗药物，也可用于治疗其他危及生命的系统性真菌病患者。对于 eGFR <50 ml/min 的患者，不建议静脉注射伏立康唑，以避免磺丁基醚 -β- 环糊精 (SBECD 一种静脉制剂的载体) 的潜在毒性累积。在一项对 10 名接受 CVVH 治疗的危重患者进行的前瞻性药代动力学研究中，伏立康唑的 ECCl 临床上没有显著差异，而 SBECD 在相同 QUf 情况下被有效移除。在此基础上，接受 CVVH 治疗的患者中，伏立康唑静脉注射液标准剂量是可以接受的，并且不会有 SBECD 蓄积风险。氟康唑是一种对不同念珠菌属有活性的抗真菌药物，其药代动力学特征为治疗范围广，是抗真菌药物中为数不多的特例，其特征为低 Vd 和高 FF。主要由肾排泄，且药物会被肾小管重吸收。在 24 小时的 CRRT 疗程中，约 70% 氟康唑被清除。在 CRRT 期间，在肾功能正常的受试者中观察到的 ECCl 与药物 Cl 相似或更高。这一发现看起来令人惊讶，但可以用肾功能正常的患者肾小球滤过后药物的部分肾小管重吸收来解释。因此，在接受 CRRT 治疗的患者中，建议每日剂量为 800-1200 毫克，来达到杀真菌的药物浓度。

结论

危重患者中，AKI 可能导致抗菌药药代动力学参数的临床显著改变。一般来说，如果体外分数 Cl 高于 25%，预测要达到给定药物的正常肾排泄需要借助临床上 RRT 的清除，且通常需要调整药物剂量。在合并 AKI 的脓毒血症 ICU 患者中，谨慎管理抗菌药物至关重要，尤其是在需要高强度 RRT 的临床情况中。事实上，抗菌药物的 RRT 去除率可能高于预期，如果低估了 ECCl 和 / 或未正确应用旨在实现药代动力学 / 局部动力学目标的药物剂量调整，则存在持续下降的风险。最重要的药代动力学参数是分子量、蛋白质结合力和 Vd，这些参数可用于确定特定药物的 EC 清除。然而，对于高 Vd 的药物，尽管分子量低、蛋白结合低，但 RRT 对全身药物的去除可能可以忽略不计。此外，抗生素剂量给药与开始 RRT 治疗之间的时间间隔对接受 PIRRT 或 IHD 治疗的患者也有至关重要的影响，因为开始 RRT 治疗与药物给药过于接近可能导致不适当的高药物清除率。相反，在某些浓度依赖型抗菌剂 (即氨基糖苷类) 的情况下，更大程度地去除抗生素可能有助于降低毒性。最后，应该强调的是，任何简化抗微生物剂量调整的尝试在临床实践中都可能受到危重患者体内和相互间药代动力学高可变性的挑战。因此，特别是对于已知治疗范围狭窄的抗菌药物，TDM 似乎是十分必要的，并强烈建议在多方面和快速发展的临床环境中指导药物剂量调整，例如 ICU 脓毒症患者因合并 AKI 而接受了 RRT 治疗。

邓彪 常德市第一中医医院  WINFOCUS 中国联盟

重症行者翻译组

编辑： 黄建琴