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淋例尽致 | 一例复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤病例诊治思考

 生物_医药_科研 2019-08-27
来源:淋例尽致
嘉宾:黄文荣、高广勋、王巍、吴若晨

前言

弥漫大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的B细胞淋巴瘤。在我国,DLBCL占所有淋巴瘤的35.75%,占所有B细胞淋巴瘤的54%。随着对DLBCL诊疗水平的不断提高和单克隆抗体的问世,约有50%~60%的患者经R-CHOP方案化疗后可以得到临床治愈,但仍有超过30%的患者治疗无效或最终出现疾病复发。复发/难治性DLBCL患者的预后较差,特别是对于不适合干细胞移植或无法进行诱导治疗或抢救治疗的患者。本期为大家带来一例复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的诊治思考和经验总结。

病例详情

基本情况

患者,女,41岁。

主诉:确诊弥漫大B细胞淋巴瘤2年余,复发1年余。

现病史:患者于2016年8月无诱因发现左下颌及右侧颈部包块,花生米大小,质硬,无触痛,无盗汗、乏力。2017年1月无诱因出现腹胀,包块较前增大,伴腰困、乏力、四肢麻木、盗汗,明确诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤。

既往史:诊断丙型病毒性肝炎4年余,多次查高敏丙肝RNA定量正常,未行正规抗丙肝病毒治疗。

辅助检查

病理(17-02-21,左侧腹股沟):弥漫大B细胞淋巴瘤,富有T细胞/组织细胞,非GCB型。免疫组化结果:ALK(-)、Bcl-2(+)、Bcl-6(散在+)、CD10(-)CD138(-)、CD20(弥漫+)、CD3(-/+)CD30(+)、CD38(+)、CD459R0(-/+)、CD56(-)、CD79α(+)、EMA(+)、GrazymeB(-)、Kappa(+)、Lambda(-)、LCA(+)、MUM1(+)、Pax-5(+)、TIA-1(-/+)、Ki-67(+40%) 、EBER(杂交)。

PET-CT:1.左颌下、左侧胸锁乳突肌前、内侧、双侧颈后三角、双侧锁骨上窝、纵膈、隆突、双侧肺门、胃周间隙、肝胃间隙、脾门、胸11椎体至腰5椎体水平腹主动脉周围,肠道间隙、左侧髂动脉走形区、左侧髂窝、左侧腹股沟区多个淋巴结,部分融合成团,呈葡萄糖代谢增高,其中右侧颈部及右肾门水平淋巴结团块内片状低密影呈葡萄糖代谢缺损,考虑为恶性病变,其中右颈部及右肾门水平淋巴结团块内出现坏死;2.脾内结节状略低密度病变,呈葡萄糖代谢增高,考虑为恶性病变。以上病变符合淋巴瘤Ⅳ期;3.双肺下叶少量条索状高密度影,未见葡萄糖代谢增高,考虑陈旧性炎性病变。

实验室检查(17-02-16):肝功:ALT:213IU/L,AST:124IU/L;血常规、肾功、离子无异常;

肿瘤指标:β2-MG:3.98mg/L,FERR:293ug/L,LDH:663IU/L。

腹部B超:胆囊息肉,胰腺因肿物挤压显示不清;脾大,脾内及脾门处多发实性占位,考虑淋巴瘤浸润;肝未见异常;腹腔内多发肿大淋巴结;多考虑淋巴瘤。

浅表淋巴结B超:双侧颈部、左侧腹股沟多发肿大淋巴结(右侧较大3.1×1.6cm,左侧较大3.6×2.1cm);右侧颌下、双侧腋窝、右侧腹股沟未见明显肿大淋巴结。

入院诊断:1.非霍奇金淋巴瘤ⅣS期B(弥漫大B细胞型 非GCB型);2.慢性丙型病毒性肝炎。

预后指数:依据患者年龄<60岁,Ann-Abor分期ⅣS期,ECOG 0分,结外病变(暂无),LDH>正常;IPI评分 2分,aaIPI 2分,NCCN-IPI 4分。综合评估后该患者为高中危组,GCB型预后优于 Non-GCB型。

治疗经过

治疗经过

疗效评估

肿瘤负荷变化趋势图

案例探讨

在侵袭性淋巴瘤的治疗中,R-CHOP方案具有重要作用。2018年NCCN指南推荐R-CHOP方案作为侵袭性淋巴瘤的一线治疗方案。而来自GOYA研究的数据显示,6个周期R-CHOP-21方案与8个周期R-CHOP-21方案治疗低危DLBCL患者,在PFS和OS方面差异无统计学意义。研究者评估3年PFS率分别为68.7%和66.8%,3年OS率分别为83.2%和76.2%。多因素分析结果显示,PFS率和OS率差异无统计学意义。因此,6个周期的R-CHOP(每3周为一周期)应作为初治DLBCL患者的标准治疗方案

GOYA研究数据

尽管R-CHOP方案作为弥漫大B细胞淋巴瘤的一线标准治疗具有较高的治愈率。然而淋巴瘤作为高度异质性疾病,仍有相当一部分患者治疗后出现难治或复发,于是来那度胺+R-CHOP联合治疗的方案应运而生。

来那度胺是一种传统的免疫反应调节剂,作用途径多重,不但对肿瘤有抑制作用,还可进行免疫调节。其中包括:T细胞和NK细胞调节作用,包括通过ADCC效应协同增强利妥昔单抗杀伤肿瘤效应;通过诱导凋亡和细胞周期阻滞效应抑制恶性B细胞增殖;对肿瘤微环境的调节和影响。

来那度胺的作用机制

若提及复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的新药,则不得不提到BTK抑制剂即伊布替尼。伊布替尼联合R-CHOP与R-CHOP治疗的随机对照研究——PHEONIX研究,研究表明:两组患者ORR(89.3% vs 93.1%;p=0.0515)及CR率(67.3% vs 68.0%;p=0.8229)相似;ABC亚组的结果也相似。对于<60岁患者,伊布替尼+R-CHOP明显提升了其EFS和OS;ABC亚组的结果也相似。伊布替尼+R-CHOP方案的严重不良事件发生率高于安慰剂+R-CHOP方案;伊布替尼+R-CHOP组,高龄患者因不良事件导致治疗终止的比例更高,这可能与伊布替尼+R-CHOP在老年患者中未获益有关。

PHEONIX研究

2018年ASH报告的IR2方案(伊布替尼、来那度胺和利妥昔单抗)在r/r DLBCL的探索研究中,55例不适合移植(SCT)复发/难治Non-GCBDLBCL患者接受IR2方案治疗,中位PFS为5个月,6、12个月的PFS率分别为44%和28%;中位OS为17 个月,6 、12个月的OS率分别为85%和58%;报告的常见不良反应为中性粒细胞减少(33%),斑丘疹(15%),贫血(11%);IR2组合方案在不适合SCT的复发/难治non-GCBDLBCL患者中具有一定的疗效和安全性可控。

IR2治疗方案

目前,根据细胞起源DLBCL-NOS可分为ABC亚型和GCB亚型。针对ABC亚型的难治复发DLBCL患者而言,来那度胺、伊布替尼单药治疗可使部分患者获益,其联合治疗的疗效目前正在研究中。例如,ROBUST研究探讨了来那度胺联合化疗一线治疗ABC亚型DLBLC患者的疗效。对于难治复发患者的治疗,常见的挽救性治疗方案R-ICE联合来那度胺的方案的安全性及有效性良好。另外正在开展的免疫治疗CAR-T治疗与PD-1抑制剂同样令人值得期待。

互动讨论

Q:本例患者患者前期是否有做自体干细胞移植的必要,后续治疗路在何方?

黄文荣 教授:本期患者治疗中有几个可以改善的问题:第一,患者有丙肝史,治疗前应积极控制丙肝,防治患者后续淋巴瘤治疗过程中出现肝功能损伤;第二,患者使用治疗方案不规范,间隔时间忽高忽低,一定程度上会影响疗效;第三,除了高危/化疗敏感的DLBCL患者外,化疗长期达不到PR的患者也可使用自体干细胞移植;第四,病情反复的DLBCL患者,建议再行穿刺活检,因为DLBCL是高度异质性的肿瘤,在治疗过程中肿瘤本身的特性可能发生变化;第五,DLBCL使用免疫治疗单药的效果,目前尚不理想,治疗过程中可尝试加入白介素-2以激活免疫细胞,增强作用效果。患者的下一步治疗方案可以尝试CAR-T治疗,CAR-T治疗复发/难治DLBCL具有较高的有效率和持久的疗效,其CR率在40-65%之间,12个月OS在50%左右;安全性方面,常见不良事件为CRS和粒细胞毒性,总体来讲,急性毒性可控。

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